N-异丁酰鸟苷的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113817002A(43)申请公布日2021.12.21(21)申请号202111153657.8(22)申请日2021.09.29(71)申请人马鞍山致研生物医药科技有限公司地址243000安徽省马鞍山市郑蒲港新区中飞大道277号产业孵化园7＃楼(72)发明人张业林(74)专利代理机构合肥东信智谷知识产权代理事务所(普通合伙)34143代理人朱韩军(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H19/167(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称N-异丁酰鸟苷的制备方法(57)摘要本发明提供了N‑异丁酰鸟苷的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1：异丁酰氯合成：向反应器中加入氯化亚砜，再在恒压滴定漏斗中加入异丁酸，氯化亚砜与异丁酸配比为1.2：1，并进行搅拌→S2：鸟苷合成→S3：N‑异丁酰鸟苷合成。本发明在异丁酰氯合成时，优化氯化亚砜与异丁酸的配比，当氯化亚砜与异丁酸配比为1.2∶1时，合成的异丁酰氯收率为75.7％，并在异丁酰氯与甲基脱氧鸟嘌呤核苷合成时通过三次反应制备得到N‑异丁酰鸟苷，该制备方法通过优化异丁酰氯的合成配比，且对异丁酰氯与甲基脱氧鸟嘌呤核苷多次反应制成N‑异丁酰鸟苷，产品的质量高，收率高。CN113817002ACN113817002A权利要求书1/2页1.N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：S1：异丁酰氯合成向反应器中加入氯化亚砜，再在恒压滴定漏斗中加入异丁酸，氯化亚砜与异丁酸配比为1.2：1，通过恒压滴定漏斗向反应器滴加异丁酸，并进行搅拌；搅拌升温至80℃，熟化40min，对反应液上塔精馏，拔出温度t＜90℃的前馏分后，继续精馏，切取温度为90℃≤t≤92℃的馏分，得到异丁酰氯液体；S2：鸟苷合成将鸟嘌呤与核糖环放入搅拌器混合后，鸟嘌呤与核糖环通过β‑N9‑配糖键相连得到鸟苷；S3：N‑异丁酰鸟苷合成S3.1：将步骤S1得到的异丁酰氯液体与步骤S2中得到的甲基脱氧鸟嘌呤核苷加入反应釜一次反应，反应后反应釜内部温度降至0℃；S3.2：然后向反应釜加入甲醇后进行二次反应，反应后将混合液放入蒸馏设备浓缩；S3.3：最后将浓缩液放入反应釜，再加入正乙烷和乙醚混合液后进行三次反应，通过过滤设备过滤后得到N‑异丁酰鸟苷，淡黄色颗粒状结晶。2.根据权利要求1所述的N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，合成异丁酰氯的分子式为分子量为106.551，密度为1.0±0.1g/cm3，沸点为90.9±8.0℃at760mmHg，熔点为‑90℃，摩尔折射率为25.41，摩尔体积为103.4cm3/mol，等张比容为232.1K，表面张力为25.3dyne/cm，极化率为10.07cm3。3.根据权利要求1所述的N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，反应器容量为1000mL，且反应器带有搅拌器、恒压滴定液漏斗、球形冷凝器及温度计，氯化亚砜的加入量为1084g(9.1mol)，异丁酸的加入量为704g(8mol)。4.根据权利要求3所述的N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，异丁酰氯液体合成后通过磨砂口玻璃瓶、螺纹口玻璃瓶、安瓿瓶、铁盖压口玻璃瓶、塑料瓶或金属桶存放。5.根据权利要求1所述的N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，鸟嘌呤通过以下步骤制备：(1)在带有蒸馏装置的100ml双口圆底烧瓶中，加入6g氢氧化钾，用10ml水溶解，水浴温度保持在60～70℃，在搅拌下加入35ml甲基溶纤剂，使其混合均匀，然后向此溶液中滴加含有5.25gN‑甲基‑N‑亚硝基对甲苯磺酰胺的乙醚溶液35ml，溶液保持回流状态，接收器用冰浴冷却，馏出液即为重氮甲烷乙醚溶液；(2)将0.25g2'‑脱氧核苷溶于75ml甲醇，保持0℃，然后加入重氮甲烷乙醚溶液，继续维持0℃，反应2h，滤出白色沉淀，用少量甲醇洗涤两次，用甲醇和水(4:1v/v)重结晶，得到N7‑甲基脱氧核苷，无色针状结晶；(3)将上述所得N7‑甲基脱氧核苷加入甲醇混合后进行滤液浓缩，浓缩液用硅胶60柱分2CN113817002A权利要求书2/2页离(30x3cm)，洗脱剂为甲醇氯仿混合溶液(3:22v/v)，自然下滴，浓缩后用丙酮重结晶，得到甲基脱氧鸟嘌呤核苷，无色粒状结晶。6.根据权利要求5所述的N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述粒状结晶甲基脱氧鸟嘌呤核苷的分子式为分子量为283.241，密度为2.3±0.1g/cm3，沸点为756.6±70.0℃at760mmHg，熔点为240℃。7.根据权利要求1所述的N‑异丁酰鸟苷的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，一次