一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113816874A(43)申请公布日2021.12.21(21)申请号202111277912.X(22)申请日2021.10.30(71)申请人大连双硼医药化工有限公司地址116600辽宁省大连市金普新区松木岛化工园区松海街(72)发明人孙福元郑鹏(51)Int.Cl.C07C253/30(2006.01)C07C253/34(2006.01)C07C255/50(2006.01)C07C255/53(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种合成4-氰基-2-氟苄醇的工艺方法(57)摘要本发明公开了一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法。第一步，3‑氟‑4‑甲基苯腈与N‑溴代丁二酰亚胺，在催化剂存在下微反应器中反应，制得4‑溴甲基‑3‑氟苯腈；第二步，4‑溴甲基‑3‑氟苯腈与二甲基亚砜/水，在微反应器反应，制得4‑氰基‑2‑氟苄醇。本发明原料易得，成本低，收率高，采用微反应器大大降低了第一步溴代副反应，提高了反应选择性，第二步反应具有独创性，适合生产放大，两步反应总收率74‑87％；避免了其他路线中，采用剧毒和易制爆试剂、昂贵钯催化剂、收率低、不适合工业放大等缺点。CN113816874ACN113816874A权利要求书1/1页1.一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：储罐A为3‑氟‑4‑甲基苯腈/催化剂溶液，储罐B为N‑溴代丁二酰亚胺溶液；微反应器1升温至70‑80℃，将储罐A中3‑氟‑4‑甲基苯腈/催化剂溶液经泵A送入微反应器1第一块板；将储罐B中N‑溴代丁二酰亚胺溶液经浆料泵B送入微反应器1第一块板；混合反应，经过5‑6块板溴化反应后，溶液颜色由淡黄色变为无色，取样GC检测，原料反应完毕；后处理：反应液滴入水中淬灭，分层，有机层经过水洗，浓缩得到4‑溴甲基‑3‑氟苯腈；第二步：储罐C为4‑溴甲基‑3‑氟苯腈/二甲基亚砜溶液，储罐D为二甲基亚砜/水溶液，微反应器2升温至90±5℃，将储罐C中4‑溴甲基‑3‑氟苯腈/二甲基亚砜溶液经泵C送入微反应器2第一块板；将储罐D中二甲基亚砜/水经泵D送入微反应器2第一块板；混合反应，经过5‑6块板反应后，取样检测，原料反应完全；后处理：反应液滴入水中淬灭，加入提取溶剂，分层，有机层饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩，打浆，得到4‑氰基‑2‑氟苄醇。2.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，3‑氟‑4‑甲基苯腈/催化剂溶液选自3‑氟‑4‑甲基苯腈/催化剂/二氯乙烷溶液、3‑氟‑4‑甲基苯腈/催化剂/四氯化碳溶液。3.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，3‑氟‑4‑甲基苯腈/催化剂溶液，催化剂选自偶氮二异丁基腈或过氧化苯甲酰。4.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，N‑溴代丁二酰亚胺溶液选自N‑溴代丁二酰亚胺/二氯乙烷溶液、N‑溴代丁二酰亚胺/四氯化碳溶液。5.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第一步中，3‑氟‑4‑甲基苯腈、催化剂与N‑溴代丁二酰亚胺摩尔比为1:0.02‑0.1:1‑1.18。6.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第二步中，4‑溴甲基‑3‑氟苯腈、二甲基亚砜与水质量比为1:2.75‑3.5:1.38‑1.75。7.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第二步中，提取溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。8.根据权利要求1所述一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，其特征在于：第二步中，打浆溶剂选自正庚烷、正己烷或石油醚。2CN113816874A说明书1/6页一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法技术领域[0001]本发明涉及一种合成4‑氰基‑2‑氟苄醇的工艺方法，属于微流体及有机合成技术领域。背景技术[0002]4‑氰基‑2‑氟苄醇是一种非常重要的药物中间体，广泛地应用于多种药物的合成。例如：S1P1受体激动剂，治疗阿尔兹海默症药物BMS708163和治疗心率失常的酰胺类药物等。近年来，4‑氰基‑2‑氟苄醇的合成获得越来越多的重视，主要有以下四种方法：[0003][0004]方法一、拜耳公司专利US2010136142A1采用4‑氰基‑2‑氟苯甲酸为原料，经过两步反应制备。该方法原料4‑氰基‑2‑氟苯甲酸昂贵不易得，4‑氰基‑2‑氟苯甲酸的合成需要使用四氧化钌进行氧化，氧化反应在放大过程中不易控制，具有安全隐患。路线中需要使用高毒化学品硫酸二甲酯，使用危险易制爆试剂金属钠，反应中有氢