一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113845488A(43)申请公布日2021.12.28(21)申请号202010594564.8(22)申请日2020.06.28(71)申请人南京正大天晴制药有限公司地址210038江苏省南京市经济技术开发区惠欧路9号(72)发明人张洁卢翔张静松许建良王曙东王华萍徐丹朱春霞(51)Int.Cl.C07D261/08(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图3页(54)发明名称一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法(57)摘要本发明提供了一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法，其通过磺化、胺化以及酰化步骤可以高效、高收率、高纯度的制备帕瑞昔布，更适合于工业化放大生产。CN113845488ACN113845488A权利要求书1/2页1.一种帕瑞昔布的合成方法，包括以下酰化步骤：酰化步骤：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温反应，反应结束后，粗品用含水的乙醇进行精制，得帕瑞昔布。2.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，酰化步骤如下：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，再滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温反应，浓缩，用稀盐酸打浆，纯化水洗涤粗品，在40-45℃将粗品用含水乙醇打浆，降温至0-10℃搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得帕瑞昔布。3.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，酰化步骤如下：将伐地昔布溶解于四氢呋喃中，加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌溶清，控温25-30℃缓慢滴加丙酸酐的四氢呋喃溶液，升温至30-35℃反应，浓缩，加入2M盐酸溶液，25-30℃搅拌，过滤，滤饼用纯化水洗涤，烘干，得粗品，在40-45℃将粗品用含水乙醇打浆，降温至0-10℃搅拌析晶，过滤，洗涤，烘干得帕瑞昔布；其中所述伐地昔布、四氢呋喃、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐的投料质量比为1:4～5:0.4～0.5:0.02:1，优选1:4.86:0.41:0.02:1。4.根据权利要求1-3所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述酰化步骤中含水乙醇的水含量为2％～20％，优选含水量为5～10％，更优选为10％。5.根据权利要求1-3所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，所述酰化步骤中含水乙醇与粗品的质量比为6:1～1:1，优选2:1～3:1，进一步优选2:1。6.根据权利要求1所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，还包括以下胺化步骤：胺化步骤：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中反应，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，再用含水乙醇对粗品进行重结晶，得到伐地昔布。7.根据权利要求6所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤如下：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中，控制滴加温度，滴加完毕后升温搅拌，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，粗品中加入含水乙醇，升温溶解，降温析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干，得伐地昔布。8.根据权利要求6所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤如下：将含有式Ⅰ化合物的二氯甲烷溶液中滴入氨水中，控制滴加温度0～15℃，滴加完毕后升温至252CN113845488A权利要求书2/2页～30℃搅拌，加入纯化水搅拌，离心，烘干，得粗品，粗品中加入含水乙醇，升温溶解，降温至25-30℃析晶，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干，得伐地昔布，其中式I化合物、氨水的投料比为1:2～4；优选1:3～4；进一步的优选1:3.33。9.根据权利要求6-8所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤中含水乙醇的含水量为2％～20％，优选2％～10％，进一步的优选5％。10.根据权利要求6-8所述的一种帕瑞昔布的合成方法，其特征在于，胺化步骤中含水乙醇与粗品的质量比为10:1～3:1，优选7:1～4:1，进一步的优选5:1。3CN113845488A说明书1/8页一种帕瑞昔布及其中间体的制备精制方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种帕瑞昔布及其中间体的制备方法以及精制方法。背景技术[0002]帕瑞昔布钠是特异性的COX-2抑制剂，主要用于术后疼痛的治疗。其化学结构如下：[0003][0004]帕瑞昔布钠(商品名：Dynastat)主要用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。[0005]WO2003029230A公开了合成帕瑞昔布钠的方法，该方法以1,2-二苯乙酮为原料，5-甲基-3，4-二苯基-异恶唑在三氟乙酸存在下与氯磺酸反应，反应混合物用甲苯和水反复处理，再加入浓氢氧化氨得到伐地昔布，用异丙醇和水反复处理得到固态伐地昔布，而后在硫酸存下与丙酸酐反应，得到帕瑞昔布，