一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113896645A(43)申请公布日2022.01.07(21)申请号202111498673.0(22)申请日2021.12.09(71)申请人天津市职业大学地址300410天津市北辰区洛河道2号(72)发明人韩璐崔双梁丽娟王雪刘炳光李建生韩炳杰李祖影代晓彤(51)Int.Cl.C07C227/12(2006.01)C07C227/18(2006.01)C07C227/34(2006.01)C07C227/42(2006.01)C07C229/36(2006.01)C07C303/34(2006.01)C07C307/02(2006.01)C01B21/096(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法(57)摘要本发明涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，先使苯酚和氨基磺酸在烷烃溶剂中反应生成苯酚硫酸铵，再加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液与其进行加成反应，同时共沸分离带入的水分，加料完成后继续加热回流2‑5h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成。向反应液中加入去离子水，反应物水解生成DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐；加入晶种后冷却，得到D‑p‑HPG氨基磺酸复盐结晶，进一步用氨水中和得到D‑p‑HPG产品，含量为99.1%‑99.7%，摩尔收率为60%‑64%。本发明中DL‑p‑HPG的合成工序和拆分工序“一锅烩”进行，大幅减少了废母液的产生。本发明将氨基磺酸一剂多用，同时作为D‑p‑HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，降低了D‑p‑HPG制备的原料成本和提高了工艺技术经济性，具有工业化应用前景。CN113896645ACN113896645A权利要求书1/1页1.一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，其特征是将氨基磺酸同时作为D‑p‑HPG合成的催化剂、氨化剂和拆分剂，具体步骤为：（1）向烷烃溶剂中分别加入苯酚和氨基磺酸，控制苯酚、氨基磺酸和烷烃溶剂的投料摩尔比为1：2‑2.5：3‑10，在70‑127℃下加热搅拌回流2‑4h，使苯酚和氨基磺酸形成苯酚硫酸铵；所述的烷烃溶剂是正己烷、正庚烷、正辛烷或其混合物之一；（2）在62‑127℃下，向反应液中加入质量浓度为50%的乙醛酸水溶液，同时使乙醛酸水溶液带入的水分共沸蒸馏分出，乙醛酸的加料时间为2‑5h，控制乙醛酸和苯酚的投料摩尔比为1：1‑1.1，加料完成后继续加热回流2‑5h，直到乙醛酸完全转化和氨化反应完成；（3）向反应液中加入去离子水，控制去离子水和原料乙醛酸的摩尔比为15‑25：1，在65‑100℃下加热回流，使反应液中悬浮的固体全部溶解，生成DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐水溶液；分离反应液中的烷烃溶剂，用去离子水洗涤，将洗涤水合并到DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐水溶液中，烷烃溶剂蒸馏后循环使用；（4）将DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐水溶液与上次实验的消旋化母液合并，加热至溶液完全澄清，加入D‑p‑HPG氨基磺酸复盐晶种，控制加入晶种与乙醛酸的摩尔比为0.02‑0.05：1；冷却到15‑20℃，分离析出的D‑p‑HPG氨基磺酸复盐结晶，L‑p‑HPG氨基磺酸复盐仍溶解在母液中；（5）将D‑p‑HPG氨基磺酸复盐结晶溶解在去离子水中，用饱和氨水中和到pH=3‑5，冷却到15‑20℃，分离析出的D‑p‑HPG沉淀，分别用去离子水和甲醇洗涤，在90‑110℃下干燥，得到D‑p‑HPG产品，含量为99.1%‑99.7%，比旋光度为‑157.4~‑158.6°；以乙醛酸计的摩尔收率为60%‑64%；（6）向拆分后的母液中加入与L‑p‑HPG摩尔比为0.1‑0.3：1的消旋剂，将母液在95‑105℃下加热回流4‑8h，使L‑p‑HPG氨基磺酸复盐消旋转化为DL‑p‑HPG氨基磺酸复盐；水蒸气蒸馏分离母液中的消旋剂，同时使母液体积浓缩至消旋前体积的50%，合并到下次的拆分溶液中一起进行拆分；所述的消旋剂是苯甲醛或水杨醛之一。2CN113896645A说明书1/5页一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法技术领域[0001]本发明涉及一种左旋对羟基苯甘氨酸的清洁生产方法，属于医药化工新材料领域。背景技术[0002]左旋对羟基苯甘氨酸（D‑p‑Hydroxyphenylglycine，英文缩写D‑p‑HPG），化学名称为D‑对羟基‑α‑氨基苯乙酸，分子式为C9H9NO3，分子量167.2，外观为白色片状结晶，熔点204℃，微溶于乙醇和水，易溶于酸或碱溶液生成盐。[0003]D‑p‑HPG主要用于羟氨苄青霉素(阿莫西林)、羟氨苄青霉素克拉维酸盐、羟氨苄头孢、羟氨苄唑头孢、头孢哌酮、头孢曲嗪等药品的生产。[0004]目前工业上主要采用乙醛酸、苯酚和氨基磺酸为原料，先合