一种6-氮杂吲哚的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113980018A(43)申请公布日2022.01.28(21)申请号202111423450.8(22)申请日2021.11.26(71)申请人苏州艾缇克药物化学有限公司地址215000江苏省苏州市高新区泰山路2号中试基地三楼A区西侧(72)发明人胡海威闫永平丁靓(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种6-氮杂吲哚的制备方法(57)摘要本发明公开了一种6‑氮杂吲哚的制备方法，包括以下步骤：步骤一、先进行4‑(2‑二甲氨基)乙烯‑5‑硝基吡啶的制备：在1L圆底在烧瓶中加入干燥290mLDMF，然后加入27.6g与200mmol的4‑甲基‑3‑硝基吡啶和2.76g碳酸钾，搅拌下向其中加入26.6mL与2.2当量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛；在氮气氛下将混合物加热至85‑95℃并搅拌6小时；反应结束，将反应冷却至室温并将溶液倒入500‑700mL水中；在真空条件下过滤深橙红色悬浮液，收集固体并在真空烘箱中干燥过夜。本6‑氮杂吲哚的制备方法，以4‑甲基‑2‑硝基吡啶为原料在碱性条件同DMF‑DMA发生缩合反应，然后以铁粉为还原剂在酸性条件下关环得6‑氮杂吲哚，本方法反应条件温和反应处理简单，收率高，适合工业生产。CN113980018ACN113980018A权利要求书1/1页1.一种6‑氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一、先进行4‑(2‑二甲氨基)乙烯‑5‑硝基吡啶的制备：在1L圆底在烧瓶中加入干燥290mLDMF，然后加入27.6g与200mmol的4‑甲基‑3‑硝基吡啶和2.76g碳酸钾，搅拌下向其中加入26.6mL与2.2当量的二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛；在氮气氛下将混合物加热至85‑95℃并搅拌6小时；反应结束，将反应冷却至室温并将溶液倒入500‑700mL水中；在真空条件下过滤深橙红色悬浮液，收集固体并在真空烘箱中干燥过夜，得到36.3g、产率为94％的化合物4‑(2‑二甲氨基)乙烯‑5‑硝基吡啶；步骤二、将38.6g与200mmol的中间体4‑(2‑二甲氨基)乙烯‑5‑硝基吡啶将溶于50％的乙醇中，加入3.0g与600mmol的铁粉，滴加催化化量的盐酸，加热回流2小时反应，然后加入氨水碱调PH值到碱性，利用3x150mL的乙酸乙酯萃取，并合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩；粗产物通过硅胶柱色谱纯化以得到21.0g、产率为89％的6‑氮杂吲哚；具体反应如下：2.根据权利要求1所述的一种6‑氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，在氮气氛下将混合物加热至90℃并搅拌6小时。3.根据权利要求1所述的一种6‑氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤一中，反应结束，将反应冷却至室温并将溶液倒入600mL水中。4.根据权利要求1所述的一种6‑氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，加入3.0g与600mmol的铁粉，滴加催化化量的盐酸，加热回流2小时反应，加热温度控制在75‑80℃。5.根据权利要求1所述的一种6‑氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，加入氨水碱调PH值到碱性，直至PH为9。6.根据权利要求1所述的一种6‑氮杂吲哚的制备方法，其特征在于：所述步骤二中，并合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤后采用蒸馏进行浓缩。2CN113980018A说明书1/3页一种6‑氮杂吲哚的制备方法技术领域[0001]本发明涉及中间体合成技术领域，特别涉及一种6‑氮杂吲哚的制备方法。背景技术[0002]吲哚类化合物是杂环化合物中的一种重要分支，其具有多种生物活性，是自然界中分布最为广泛的杂环化合物。吲哚类化合物是重要的有机化工原料和产品，可以作为医药、农药、染料香料及其他精细化工产品的中间体，在多个领域具有广泛的应用。氮杂吲哚类化合物可以看作是吲哚的生物电子等排体，所以氮杂吲哚在药物活性分子设计和合成方面发挥着重要的作用。在药理方面氮杂吲哚类化合物具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等用途。6‑氮杂吲哚在医学上应用十分广泛，是抗肿瘤药物的中间体，就有价高的研究价值。[0003]目前，关于6‑氮杂吲哚的合成方法主要有一下三种：1、以2‑氯‑3‑硝基吡啶为原料此反应需要用到格式试剂，反应条件苛刻，处理过程复杂，还要用到Pd/C增加反应成本。2、以2‑氯‑4‑甲基‑5‑硝基吡啶为原料，此方法也有用到Pd/C还原关环。3、以2‑氯‑4‑甲基‑5‑氨基基吡啶为原料，此方法用的丁基锂或LDA强碱试剂，无水无氧条件苛刻，不适合工业化。现有方法都有不足，研发一种操作简单，高效的6‑氮杂吲哚的制备方法变的非常重要。发明内容[0004]针对背景技术中提到的问题，本发明的目的是提供一种6‑氮杂