一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN109575019A(43)申请公布日2019.04.05(21)申请号201811598694.8(22)申请日2018.12.26(71)申请人苏州闻智生物科技有限公司地址215631江苏省苏州市张家港保税区新兴产业育成中心A栋412B室(72)发明人于志文(74)专利代理机构北京精金石知识产权代理有限公司11470代理人张黎(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法(57)摘要本发明属于5-溴-7-氮杂吲哚制备技术领域，具体涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法。该方法包括如下步骤：以2-氨基-5-溴吡啶为原料，依次经1)碘试剂引入碘；2)与甲基丁炔醇发生偶联反应；3)在无机强碱催化下发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚；其中，步骤2)中偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。本发明步骤1)中以较便宜的2-氨基-5-溴吡啶为原料，高催化效率的催化剂、易于处理的溶剂，各步骤纯化步骤简单，收率高，最终制得的产品5-溴-7-氮杂吲哚的收率可达到93％以上。CN109575019ACN109575019A权利要求书1/1页1.一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法，其包括如下步骤：以2-氨基-5-溴吡啶为原料，依次经1)与碘试剂发生取代反应引入碘，制得3-碘-2-氨基-5溴吡啶；2)3-碘-2-氨基-5溴吡啶与甲基丁炔醇发生偶联反应，制得4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇；3)所述4-(2-氨基-5-溴吡啶-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇发生闭环反应制得5-溴-7-氮杂吲哚；其中，步骤2)偶联反应中采用的催化剂为双(苯甲腈)二氯化钯或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1)所述的碘试剂为碘单质；步骤1)在氧化剂的存在下进行，所述氧化剂选自高碘酸钠、高碘酸、双氧水、过碳酸钠、过叔丁醇、过硫酸氢钾或硫酸，优选为高碘酸钠。3.根据权利要求2所述的制备方法，所述氧化剂为高碘酸钠，高碘酸钠与原料2-氨基-5-溴吡啶的质量比为1:0.5-2。4.根据权利要求1所述的制备方法，步骤1)中反应采用的溶剂为醋酸。5.根据权利要求1所述的制备方法，原料2-氨基-5-溴吡啶与溶剂醋酸的质量为1:1-10。6.根据权利要求1所述的制备方法，所述步骤2)中催化剂的含量为3-碘-2-氨基-5溴吡啶的0.005-0.1重量％。7.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2)在三乙胺的存在下进行，所述三乙胺与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.4-2:1。8.根据权利要求1所述的制备方法，步骤2)所述甲基丁炔醇与3-碘-2-氨基-5溴吡啶的质量比为0.3-1.2:1。9.根据权利要求1所述的制备方法，步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇、丙二醇、乙二醇、二乙二醇、丁二醇和丁三醇中的一种或多种。10.根据权利要求9所述的制备方法，步骤3)中反应采用的溶剂为丙三醇、丙二醇或二乙二醇。2CN109575019A说明书1/5页一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法技术领域[0001]本发明属于5-溴-7-氮杂吲哚制备技术领域，具体涉及一种5-溴-7-氮杂吲哚的制备方法。背景技术[0002]5-溴-7-氮杂吲哚是一类抗肿瘤药物的重要中间体，目前，国内外文献报道的5-溴-7-氮杂吲哚的合成方法很多，典型的合成起始原料主要有两种：一种是7-氮杂吲哚为起始原料；另一种是以2-氨基-5-溴吡啶为起始原料，但这些方法均存在成本高、收率低、难以工业化生产等问题，具体如以：[0003]方法1(文献JACS，2006，128，14426-14427)[0004][0005]该方法的缺点在于：第一步需要上三分子溴，溴原子利用率低，污染大，成本高；第二步用锌粉脱去两分子的溴，固废多；第三步用硼烷还原，危险性大；第四步用醋酸锰氧化，收率低，固废多。[0006]方法2(专利CN105461718，WO2004078757和CN107987076等)[0007][0008]该方法的缺点在于：第一步采用氢化还原，氢化属于高危反应，工业化较难，第二步溴化收率不高，且难以避免4位和6位的溴化异构体生成，且1位的氮需要保护；第三步用醋酸锰氧化，收率低，固废多。[0009]方法3(专利201200253167)[0010][0011]该方法的缺点在于：第一步反应不彻底，收率较低，纯化较难；第二步溴化同样存在多个异构体，难以去除。[0012]方法4(专利WO2011110479和WO2011109