一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114276231A(43)申请公布日2022.04.05(21)申请号202111650247.4(22)申请日2021.12.30(71)申请人江苏云朴医药新材料科技有限公司地址226000江苏省南通市高新区杏园路299号盛发科技园4号楼205室(72)发明人杨浩浩康兵权张振兴杨小侠(74)专利代理机构北京商专润文专利代理事务所(普通合伙)11317代理人贾晓庆(51)Int.Cl.C07C51/36(2006.01)C07C53/134(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种4-叔丁基环己基乙酸的合成方法(57)摘要本发明公开了一种4‑叔丁基环己基乙酸的合成方法，将4‑叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，向其中加入催化剂，进行高压催化氢化反应，反应结束后，将反应液滤除催化剂、脱溶浓缩、浓缩液加入水中析出固体、离心、干燥，得到精制的4‑叔丁基环己基乙酸。本发明提供的合成方法采用4‑叔丁基苯乙酸为原料，原料廉价易得，经一步催化氢化反应即可得到目标产物，合成工艺高效简单，反应步骤短，生产成本较低，产品收率高，产品纯度高，不含对后续偶联反应有害的离子，对后续合成布帕伐醌具有明显优势。整个生产工艺过程中反应条件温和，安全环保，设备条件容易满足，有利于工业化生产。CN114276231ACN114276231A权利要求书1/1页1.一种4‑叔丁基环己基乙酸的合成方法，其特征在于，将4‑叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，向其中加入催化剂，进行高压催化氢化反应，化学反应式如下所示：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂为雷尼镍或钯碳，所述溶剂为甲醇或乙醇。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂用量为4‑叔丁基苯乙酸用量的5％～15％，所述溶剂用量与4‑叔丁基苯乙酸用量的比值为4～10:1(v/w)。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，操作步骤具体为：将4‑叔丁基苯乙酸溶于溶剂中，将溶液加入氢化釜中，向溶液中加入催化剂，依次用氮气、氢气置换其中的气体，置换完毕后向釜内充入氢气，搅拌，调节使体系压力达到4～8MPa进行反应。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述反应时间为12～20h。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述反应压力为6MPa，所述反应时间为16h。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的合成方法，其特征在于，反应结束后，将反应液滤除催化剂、脱溶浓缩、加入水中析出固体、离心、干燥，得到精制的4‑叔丁基环己基乙酸。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，将反应液滤除催化剂前还包括氮气置换步骤，进行排空釜内压力。9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述浓缩液体积缩小至原体积的1/5～1/2，所述浓缩液与水的体积比为1:2～10。10.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述干燥温度为40～60℃，所述干燥时间为4～8h。2CN114276231A说明书1/4页一种4‑叔丁基环己基乙酸的合成方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体的合成技术领域，特别涉及一种4‑叔丁基环己基乙酸的合成方法。背景技术[0002]泰勒焦虫病是由泰勒科泰勒属的各种焦虫寄生于牛、羊以及其他野生动物所引起的疾病总称，其中以牛环形泰勒焦虫病最为常见。牛泰勒焦虫病是由环形泰勒虫引起的牛血液原虫病，具有流行性广、发病率和死亡率高的特点。病原体经蜱虫传给牛后，在巨噬细胞、淋巴细胞、红细胞内寄生，继而引起以高热、贫血、消瘦和体表淋巴结肿胀为主要特征的病症，进而导致牛的死亡。[0003]布帕伐醌是目前治疗牛泰勒焦虫病十分有效的药物，它通过阻滞病原虫细胞中线粒体内膜上细胞色素bc1复合物的Q循环，竞争性抑制病原虫的能量代谢和线粒体呼吸，进而导致线粒体内膜电位的崩溃，最终导致寄生虫的死亡，布帕伐醌的化学式如下所示：[0004][0005]目前全球的布帕伐醌原料药主要由印度生产，国内以进口为主，现有的用于工业化生产布帕伐醌的一种高效方法是通过以下反应式来实现的，反应式如下：[0006][0007]4‑叔丁基环己基乙酸作为合成布帕伐醌的两种最主要原料之一，直接影响着布帕伐醌生产的成本、规模及后续的推广应用。[0008]目前，4‑叔丁基环己基乙酸主要通过以下方法来合成：[0009][0010]该方法经四步反应得到4‑叔丁基环己酸，该方法存在的主要缺陷为：反应过程中产生大量含磷废水，环保压力大；所得产品中常含有微量的NaCl，而氯化钠极易使后续偶联反应中的催化剂AgNO3失活；对照试验显示，反应中添加0.05eq.NaCl即可使反应完全不能发生。因此，该工艺对目标产物的提纯要求苛刻。发明内容[0011]