一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114349774A(43)申请公布日2022.04.15(21)申请号202111588655.1(22)申请日2021.12.23(71)申请人凯美克（上海）医药科技有限公司地址201600上海市松江区泗泾镇望东中路1号13幢4层(72)发明人王治国郦荣浩罗春艳周永加(74)专利代理机构上海九泽律师事务所31337代理人周启安(51)Int.Cl.C07F5/02(2006.01)权利要求书2页说明书8页附图1页(54)发明名称一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法(57)摘要本发明提出了一种双环[1.1.1]戊基(BCP)角位硼酸酯类化合物的制备方法，该方法以双环[1.1.1]戊基羧酸类化合物为原料，历经卤化后，于常规碱及常规溶剂中，与硼酯化合物进行作用，得到BCP角位硼酸酯化合物；本发明所述条件下，BCP角位位点形成烷基自由基后，可进一步与硼酯化合物进行反应得到目标物，而不是形成常规三级碳自由基易形成的烯烃副产物；该方法所需反应条件更易操作和实现，反应中无需使用光催化，也无需历经基团活化，在市售易得的常规碱参与下，即可以更简便的操作、更高的性价比以及更高的收率获得目标BCP角位硼酸酯化合物，提高了反应的可重复性，更适合规模化生产，具有更高的底物拓展潜力。CN114349774ACN114349774A权利要求书1/2页1.一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：其中，R＝COOCH3或NH2或COCH3，X＝Cl或Br或I。2.根据权利要求1所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：(1)0～25℃条件下，将羧基化合物1加入到有机溶剂一中，加入氯化试剂及催化剂，室温反应0～4h，反应完全后，直接旋干得到化合物2；(2)0～25℃条件下，将2‑巯基吡啶‑1‑氧化钠盐加入到有机溶剂二中，加入催化剂、自由基引发剂，以及卤化试剂，回流条件下，滴入化合物2溶于有机溶剂二的溶液；其中，回流4～24h，反应完全，冷却至室温，冲冰水，DCM萃取，有机相用5M的盐酸水溶液洗一次，再用饱和碳酸氢钠洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，有机相拌样过柱得到相应的卤代物；(3)将化合物3加入到有机溶剂三中，加入碱以及硼酯化合物,40～150℃反应8～24h，原料反应完后，冲入冰水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，无水硫酸钠干燥有机相，有机相拌样过柱得到化合物4。3.如权利要求2所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中通过化合物1制备化合物2的过程中：所述的有机溶剂一为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；所述的氯化试剂包括氯化亚砜、草酰氯、三光气中的一种或多种；所述的催化剂为N,N‑二甲基甲酰胺；所述的化合物1与氯化试剂的摩尔比为1：(1.1‑1.6)。4.如权利要求2所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述化合物1与氯化试剂的摩尔比为1：1.2。5.如权利要求2所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述室温反应时间为3h。6.如权利要求1所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中通过化合物2制备化合物3的过程中：所述的有机溶剂二为甲苯、1,2‑二氯乙烷和四氯化碳中的一种或多种；所述的卤代试剂为三氟碘乙烷、碘仿、四溴化碳和四氯化碳中的一种或多种；当选用四氯化碳时，其同时还作为反应溶剂。所述的催化剂为4‑二甲氨基吡啶(DMAP)；所述的自由基引发剂为偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰中的一种或多种；所述用来溶解化合物2的有机溶剂二为1,2‑二氯乙烷，四氯化碳和甲苯中的一种或多种；2CN114349774A权利要求书2/2页所述化合物2与2‑巯基吡啶‑1‑氧化钠盐、催化剂、自由基引发剂、卤化试剂的摩尔比为:1:(1.1‑2.0):(0.005‑0.01):(0.01‑0.08):(1.5‑2.5)；7.如权利要求6所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述回流反应时间为4h。8.如权利要求1所述的一种双环[1.1.1]戊基角位硼酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)通过化合物3制备化合物4的过程中：所述有机溶剂三包括甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；所述碱包括三甲基硅醇钾、甲醇钾、乙醇钾中的一种或多种；所述的硼酯化合物选自联硼酸频那醇酯或异丙醇硼酸频那醇酯中的一种或多种；所述化合物3与碱、硼酯化合物的摩尔比为：1: