一种双氯芬酸钠的连续流制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114516813A(43)申请公布日2022.05.20(21)申请号202210178945.7(22)申请日2022.02.25(71)申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人陈芬儿程荡王路路孟歌宁樱唐(74)专利代理机构上海正旦专利代理有限公司31200专利代理师陆飞陆尤(51)Int.Cl.C07C229/42(2006.01)C07C227/22(2006.01)权利要求书5页说明书13页附图1页(54)发明名称一种双氯芬酸钠的连续流制备方法(57)摘要本发明属于制药工程技术领域，具体为一种双氯芬酸钠的连续流制备方法。本发明方法以苯胺为起始原料，经依次连接的酰胺化单元、缩合及Smiles重排单元、氯化单元、傅克烷基化单元以及水解单元，连续制备即得目标产物双氯芬酸钠。本发明方法原子经济性高，工艺过程连续效率高，反应时间短，总收率高，操作简便，成本低，适合于工业化生产。CN114516813ACN114516813A权利要求书1/5页1.一种双氯芬酸钠的连续流制备方法，其特征在于，使用连续流反应系统，该连续流反应系统包括如下五个依次串联的连续流单元：单元A，也称酰胺化单元，其中，苯胺与氯乙酸在催化剂存在下于微通道反应器中进行连续酰胺化反应，转化为2‑氯‑N‑苯基乙酰胺(3)；单元B，也称缩合及Smiles重排单元，其中，2‑氯‑N‑苯基乙酰胺(3)与2,6‑二氯苯酚在碱性催化剂存在下于微通道反应器中“一锅法”进行连续缩合及Smiles重排反应，转化为N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑羟基‑N‑苯乙酰胺(5)；单元C，也氯化单元，其中，N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑羟基‑N‑苯乙酰胺(5)与氯化亚砜在催化剂存在下于微通道反应器中进行连续氯化反应，转化为N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑氯‑N‑苯乙酰胺(6)；单元D，也称傅克烷基化单元，其中，N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑氯‑N‑苯乙酰胺(6)与三氯化铝在微通道反应器中进行连续傅克烷基化反应，转化为1‑(2,6‑二氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮(7)；单元E，也水解单元，其中，1‑(2,6‑二氯苯基)‑1,3‑二氢‑2H‑吲哚‑2‑酮(7)与无机碱溶液在微通道反应器中发生连续水解反应转化为目标产物双氯芬酸钠(1)；合成的路线为：2CN114516813A权利要求书2/5页制备的具体步骤为：(一)酰胺化，在单元A中进行：(S1)将氯乙酸和催化剂的混合溶液，与苯胺的有机溶液分别输送至第一个混合器中，流出第一个混合器的混合反应物料紧接着直接进入第一个微通道反应器中进行连续酰胺化反应；(S2)将从步骤(S1)中的第一个微通道反应器流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取以及连续液液分离；(S3)从步骤(S2)中连续液液分离分出的有机相接着进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第一个储液罐中；第一个储液罐内为2‑氯‑N‑苯基乙酰胺(3)的溶液；(二)缩合及Smiles重排，在单元B中进行：(S4)将步骤(S3)中第一个储液罐内的溶液，与2,6‑二氯苯酚和相转移催化剂的混合溶液分别输送至第二个混合器中，流出第二个混合器的混合反应物料紧接着依次进入填充有碱性催化剂的第二个微通道反应器和第三个微通道反应器中，进行连续缩合及Smiles重排反应；(S5)将从步骤(S4)中第三个微通道反应器流出的反应混合液进行连续浓缩后，再用有机溶剂溶解浓缩后的产物，所得悬浮液输送至过滤器，进行连续过滤，分别收集滤饼和滤液；(S6)步骤(S5)中所得滤液主要为2‑(2,6二氯苯氧基)‑N‑苯基乙酰胺(4)的溶液，将其连续浓缩后再用有机溶剂溶解，然后又输送到填充有碱性催化剂的第三个微通道反应器中进行Smiles重排反应；然后重复步骤(S5)操作；(S7)步骤(S5)和(S6)中所得滤饼为N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑羟基‑N‑苯乙酰胺(5)，将其用有机溶剂溶解后，输送到第二个储液罐中收集；第二个储液罐内为N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑羟基‑N‑苯乙酰胺(5)的溶液；(三)氯化，在单元C中进行：(S8)将步骤(S7)中第二个储液罐内的溶液，与氯化亚砜和催化剂的混合溶液，分别输3CN114516813A权利要求书3/5页送至第三个混合器中，从第三个混合器出口流出的混合反应物料紧接着直接进入第四个微通道反应器中进行连续氯化反应；(S9)将从步骤(S8)中第四个微通道反应器中流出的混合反应液，依次进行连续淬灭、连续液液萃取和连续液液分离；(S10)从步骤(S9)中连续液液分离分出的有机相先进行连续浓缩处理，之后再用有机溶剂溶解并输送至第三个储液罐中；第三个储液罐内为N‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑氯‑N‑苯