一种奥拉帕利杂质及其制备工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114644604A(43)申请公布日2022.06.21(21)申请号202011510081.1(22)申请日2020.12.19(71)申请人南京方生和医药科技有限公司地址211800江苏省南京市浦口区桥林街道浦口经济开发区步月路29号(72)发明人周步高徐光辉张明雨惠舰宁武松(51)Int.Cl.C07D295/192(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种奥拉帕利杂质及其制备工艺(57)摘要本发明公开了一种奥拉帕利杂质及其制备工艺，所述化合物具有式I的结构，该化合物以化合物II为原料，经水解、酰胺化反应后得到，制备得到的化合物I纯度和收率稳定，可作为奥拉帕利有关物质检测用对照品，用于及奥拉帕利原料药的纯度控制。CN114644604ACN114644604A权利要求书1/1页1.一种奥拉帕利杂质，其特征在于，具有如下结构：。2.一种如权利要求1所述化合物的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺如下：第一步，将化合物II溶于水中，再加入碱、催化剂，升至一定温度，反应得到化合物III；第二步，将化合物III加入溶剂中，依次加入碱、缩合剂，再加入环丙甲酰基哌嗪，反应得到化合物I。3.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第一步所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物II的摩尔比为2~2.5:1。4.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第一步所述的催化剂为碘化钠、碘化钾或碘化亚铜，催化剂与化合物II的质量比为0.01~0.5：1。5.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第一步所述的反应温度为90~100℃。6.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第二步所述的溶剂为乙腈、甲苯或四氢呋喃。7.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第二步所述的碱为三乙胺、吡啶或N,N二异丙基乙胺，碱与化合物III的摩尔比为1.2~1.5：1。8.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第二步所述的缩合剂为HBTU或HATU，缩合剂与化合物III的摩尔比为1~1.05：1。9.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于，第二步的反应温度为30~40℃，环丙甲酰基哌嗪与化合物III的摩尔比为2~2.5：1。2CN114644604A说明书1/3页一种奥拉帕利杂质及其制备工艺技术领域[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及到一种奥拉帕利杂质及其制备工艺。背景技术[0002]奥拉帕利是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，具有抗肿瘤活性。2014年12月，奥拉帕利先后在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的PARPi，适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的BRCA突变（gBRCAm）、HER2‑阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。[0003]目前，奥拉帕利常用的合成路线如下所示：。[0004]通过上述合成路线得到的奥拉帕利原料药中，存在多种由工艺带来的未知杂质，这些杂质由于含量低，分离困难，为奥拉帕利原料药的纯度分析带来很多困扰。发明内容[0005]发明目的：本发明的第一目的是提供一种奥拉帕利杂质，第二目的是提供该杂质的制备工艺。[0006]技术方案：本发明的奥拉帕利杂质，具有下式I结构：。[0007]上述奥拉帕利杂质的制备工艺，反应路线如下：3CN114644604A说明书2/3页。[0008]以4‑氟‑3‑氰基苯甲酸（化合物II）为原料，经水解、酰胺化反应得到化合物I。[0009]第一步，将化合物II溶于水中，再加入碱、催化剂，加热至一定温度，反应得到化合物III。[0010]第二步，将化合物III加入溶剂中，依次加入碱、缩合剂，再加入环丙甲酰基哌嗪，反应得到化合物III。[0011]其中，第一步水解反应所用的碱为无机强碱，优选为氢氧化钠或氢氧化钾，碱与化合物II的投料摩尔比为2~2.5：1。催化剂为碘化钾、碘化钠或碘化亚铜，催化剂与化合物II的质量比为0.01~0.5：1。反应温度为90~100℃。[0012]第二步酰胺化反应的溶剂为乙腈、甲苯或者四氢呋喃。碱为三乙胺、吡啶或N,N‑二异丙基乙胺，碱与化合物III的投料摩尔比为1.2~1.5：1。反应温度为30~40℃。缩合剂为O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）或者2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），缩合剂与化合物III的投料摩尔比为1~1.05：1。环丙甲酰基哌嗪与化合物III的投料摩尔比为2~2.5：1。[0013]技术效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著效果：（1）经过对奥拉帕利制备过程中产生