一种尼拉帕利杂质1的制备方法及其应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115819273A(43)申请公布日2023.03.21(21)申请号202310120188.2(22)申请日2023.02.16(71)申请人广州佳途科技股份有限公司地址510535广东省广州市黄埔区光谱东路179号B栋101房(部位:301房、401房、501房)(72)发明人向磊梁大成方朔(74)专利代理机构广州凯东知识产权代理有限公司44259专利代理师江镜立(51)Int.Cl.C07C249/08(2006.01)C07C251/38(2006.01)G01N30/04(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种尼拉帕利杂质1的制备方法及其应用(57)摘要本发明公开了一种尼拉帕利杂质1的制备方法及其应用，制备方法包括如下步骤：将式I所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入酸和水后与水合氯醛、盐酸羟胺在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物，即尼拉帕利杂质1。本发明提供了一种新的合成路线，以2‑氨基‑3‑甲基苯甲酸甲酯为原料，一步即可得到尼拉帕利杂质1，本发明制备方法原料易得，步骤少，产率高，成本低廉，填补了尼拉帕利杂质1制备的技术空白，可为尼拉帕利质量研究提供廉价、高质量的杂质对照品，对尼拉帕利安全用药有重要意义。CN115819273ACN115819273A权利要求书1/1页1.一种尼拉帕利杂质1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式I所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入酸和水后与水合氯醛、盐酸羟胺在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物，即尼拉帕利杂质1；其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物如下所示：。2.根据权利要求1所述的尼拉帕利杂质1的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式I所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入酸和水后与水合氯醛、盐酸羟胺在加热条件下进行反应，反应结束后，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物。3.根据权利要求1或2所述的尼拉帕利杂质1的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为水、乙腈、2‑丁酮、乙腈、2‑甲基四氢呋喃中的任意一种。4.根据权利要求1或2所述的尼拉帕利杂质1的制备方法，其特征在于，式I所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.35摩尔/升。5.根据权利要求1或2所述的尼拉帕利杂质1的制备方法，其特征在于，所述酸为对甲苯磺酸、硫酸中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的0.5~1.5当量。2CN115819273A说明书1/4页一种尼拉帕利杂质1的制备方法及其应用技术领域[0001]本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种尼拉帕利杂质1的制备方法及其应用。背景技术[0002]尼拉帕利是一种口服的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，抑制细胞对DNA损伤的修复，对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说，倘若PARP活性进一步受到抑制，这些细胞分裂时就会产生大量的DNA损伤，导致癌细胞死亡。尼拉帕利，开发适应症为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等，该化合物对上病症，具有良好治疗效果。其化学结构式为：[0003]本发明目标化合物，是尼拉帕利的一种重要杂质，欧洲药典收录为杂质1（以下称为“尼拉帕利杂质1”）。该化合物的合成制备目前无相关文献报道，不能为尼拉帕利的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。发明内容[0004]本发明的目的是提供一种尼拉帕利杂质1的制备方法及其应用，解决了现有技术中由于制备技术空白而不能为尼拉帕利的质量控制提供基础的问题。[0005]为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：第一方面，本发明提供了一种尼拉帕利杂质1的制备方法，包括如下步骤：将式I所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入酸和水后与水合氯醛、盐酸羟胺在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物，即尼拉帕利杂质1；其中，式I所示结构化合物、式II所示结构化合物如下所示：[0006]进一步，尼拉帕利杂质1的制备方法，包括如下步骤：将式I所示结构化合物溶于有机溶剂中，加入酸和水后与水合氯醛、盐酸羟胺在加3CN115819273A说明书2/4页热条件下进行反应，反应结束后，旋蒸干有机溶剂，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物。[0007]作为具体的技术方案，所述有机溶剂优选为水、乙腈、2‑丁酮、乙腈、2‑甲基四氢呋喃中的任意一种。[0008]作为具体的技术方案，式I所示结构化合物的反应浓度为0.1~0.35摩尔/升。[0009]作为具体的技术方案，所述酸为对甲苯磺酸、硫酸中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物的摩尔量的0.5~1.5当量。[0010]作为具体的技术方案，水合氯醛参与反应的量为式I所示结构化合物的摩尔量的1~1.5当量。[0011]作为具体的技术方案，盐酸羟胺