顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114685349A(43)申请公布日2022.07.01(21)申请号202011580327.2(22)申请日2020.12.28(71)申请人四川科瑞德制药股份有限公司地址646100四川省泸州市泸县泸州国家高新区医药产业园(72)发明人陈大峰敬倩宿磊杨志峰傅霖陈刚(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227专利代理师张柳(51)Int.Cl.C07D209/76(2006.01)权利要求书1页说明书10页附图2页(54)发明名称顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法(57)摘要本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺。本发明提供的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法具有较高的收率和纯度，杂质A和杂质B均未检出，同时，操作简便、生产效率高、安全，适用于工业化大生产，具有良好的市场应用前景。CN114685349ACN114685349A权利要求书1/1页1.一种顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂包括溶剂a和溶剂b；所述溶剂a选自醚类溶剂和醇类溶剂中的至少一种；所述溶剂b为水；所述溶剂a和溶剂b的体积比为2～5：1。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醚类溶剂为四氢呋喃，所述醇类溶剂为异丙醇。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂选自锌粉；所述催化剂选自镍盐和镍盐水合物中的至少一种。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自六水合氯化镍或溴化镍。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加热反应为回流反应。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为3～5：1；所述催化剂与所述式IV所示结构的化合物的摩尔比为0.3～0.8：1。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括：将所述反应液进行过滤，得到的滤液进行浓缩，将所述浓缩后的产物与第二溶剂混合，分液，浓缩有机层，得到浓缩物；所述第二溶剂为二氯甲烷。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B)采用的水与所述式IV所示结构的化合物的用量比为5～10mL：1g。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为0～15℃；所述降温析晶后，还包括过滤和干燥。2CN114685349A说明书1/10页顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法。背景技术[0002]坦度螺酮属于氮杂螺酮类药物，是由日本住友制药株式会社开发的具有选择性作用于脑内的5‑HT1A受体的抗精神病药物，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮能够高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5‑HT1A受体结合，激动5‑HT1A自身受体，发挥抗焦虑作用。坦度螺酮还可以同时发挥一定的抗抑郁作用。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副作用较少、镇静催眠作用弱、无松弛肌肉作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。经长期临床实践证明，坦度螺酮对各种神经症所致的焦虑状态，轻中度抑郁症，以及多种躯体疾病如高血压、消化性溃疡等伴发的焦虑和/或抑郁状态都有良好的疗效，明显改善患者精神与躯体症状。作为身心共病的基础用药，坦度螺酮的临床应用前景广阔。[0003]顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺(如式I所示)是合成坦度螺酮的重要中间体。[0004][0005]现有文献报道了多种顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2，3‑二甲酰亚胺的合成方法。文献(Chem.Pharm.Bull.,1995，43：2139‑2151)报道的合成方法中，以式III化合物经钯炭催化氢化还原得到式