一种(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110885325A(43)申请公布日2020.03.17(21)申请号201811058201.1(22)申请日2018.09.11(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人刘月盛戚聿新潘秉臣陈军李新发(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人韩献龙(51)Int.Cl.C07D405/06(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图3页(54)发明名称一种(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法(57)摘要本发明提供一种(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备方法。利用邻苯二甲酰亚胺(Ⅲ)和(S)-1-取代基环氧丙烷(Ⅳ)为原料，在催化剂作用下反应生成2-((S)-3-取代基-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮(Ⅴ)，最后经关环反应生成(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)。本发明方法原料廉价易得，反应条件易于实现，成本低；反应路线简短，操作简便，后处理简单；副反应少，目标产物收率和纯度高，适合工业化生产。CN110885325ACN110885325A权利要求书1/1页1.一种(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备方法，包括步骤：(1)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物反应制备式Ⅴ化合物；其中，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物结构式中，取代基X为氯、溴、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或苯磺酰基氧基；(2)式Ⅴ化合物经关环反应制备式Ⅱ化合物。2.根据权利要求1所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应是于溶剂A中，催化剂的作用下进行的。3.根据权利要求2所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(II)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂A为异丙醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A的质量和式Ⅲ化合物的质量比为(3.0-10.0)：1；b、所述催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的摩尔数是式Ⅲ化合物摩尔数的3-9％。4.根据权利要求1所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(II)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-3.0)：1。5.根据权利要求1所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应温度为30-80℃；优选的，反应温度为30-60℃。6.根据权利要求1所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式Ⅴ化合物的关环反应是于溶剂B中，碱性试剂的作用下进行的。7.根据权利要求6所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(II)的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂B为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B的质量和式Ⅴ化合物的质量比为(2.0-10.0)：1；b、所述碱性试剂是使用氢化钠、10-40wt％的甲醇钠甲醇溶液、10-40wt％的氢氧化钠醇溶液、10-40wt％的氢氧化钾醇溶液或10-40wt％的乙醇钠乙醇溶液，其中所述醇溶液为甲醇、乙醇或异丙醇溶液；所述碱性试剂和式Ⅴ化合物的摩尔比为(0.9-1.2):1。8.根据权利要求6所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)的制备方法，其特征在于，式Ⅴ化合物的关环反应包括步骤：将式Ⅴ化合物和溶剂B混合均匀，(-10)-40℃下滴加碱性试剂，滴加完毕后，于(-10)-40℃下进行关环反应。9.根据权利要求1所述的(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(II)的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述关环反应温度为(-10)-40℃；优选的，所述关环反应温度为5-30℃。2CN110885325A说明书1/8页一种(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种(S)-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，属于医药生物化工领域。背景技术[0002]利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物；通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。利伐沙班为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市；其临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。2011年至2016年利伐沙班的市场销售额分别为1.4、6.