一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114835661A(43)申请公布日2022.08.02(21)申请号202210490890.3(22)申请日2022.05.07(71)申请人南京杰运医药科技有限公司地址210000江苏省南京市江北新区天圣路22号F栋1305、1306、1307、1308室(72)发明人张力吉顺剑李畅达华阳刘郝敏吴晓东(74)专利代理机构南京瑞华腾知识产权代理事务所(普通合伙)32368专利代理师邱欢欢(51)Int.Cl.C07D307/33(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种a-乙酰基-r-丁内酯工业制备方法(57)摘要本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种a‑乙酰基‑r‑丁内酯工业制备方法；S1：室温搅拌下，向反应釜中依次加入乙酸乙酯、甲醇钠；控温T<50℃滴加r‑丁内酯；滴毕保温回流反应，10h后获得a‑乙酰基‑r‑丁内酯的钠盐、副产甲醇和过量的乙酸乙酯；S2：加水淬灭反应，减压回收甲醇和乙酸乙酯，调酸，分液，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a‑乙酰基‑r‑丁内酯；本发明采用的乙酸乙酯即作为溶剂又作为反应底物，以甲醇钠作为缩合剂，反应条件温和反应时间短，后处理时产品可替代萃取分液溶剂。该方法原料易得、便宜，具有操作简单、产品纯度高、收率高等优势，避免了市面上主流的使用金属钠的危险方法。CN114835661ACN114835661A权利要求书1/1页1.一种a‑乙酰基‑r‑丁内酯工业制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：S1：室温搅拌下，向反应釜中依次加入乙酸乙酯、甲醇钠；控温T<50℃滴加r‑丁内酯；滴毕保温回流反应，10h后获得a‑乙酰基‑r‑丁内酯的钠盐、副产甲醇和过量的乙酸乙酯；S2：加水淬灭反应，减压回收甲醇和乙酸乙酯，调酸，分液，有机相减压精馏，收集馏分得到合格品a‑乙酰基‑r‑丁内酯。2.根据权利要求1所述的a‑乙酰基‑r‑丁内酯工业制备方法，其特征在于：所述步骤S1中γ‑丁内酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:1‑5。3.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中加入的γ‑丁内酯和乙酸乙酯的摩尔比为1:1.4。4.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中缩合剂为为甲醇钠、乙醇钠。5.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中γ‑丁内酯和缩合剂的摩尔比为1:1.0‑2.0。6.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中γ‑丁内酯和缩合剂的摩尔比为1:1.4。7.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S2中滴加时体系的温度为45‑55℃，加料的时间为1.5‑2.5小时。8.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S3中保温反应的反应温度为40‑80℃。9.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中浓缩的温度为30‑80℃。10.根据权利要求1所述的α‑乙酰基γ‑丁内酯的合成方法，其特征在于：所述步骤S5中的酸为硫酸、盐酸中的一种，硫酸浓度为20‑80％。2CN114835661A说明书1/4页一种a‑乙酰基‑r‑丁内酯工业制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种a‑乙酰基‑r‑丁内酯工业制备方法。背景技术[0002]α‑乙酰‑γ‑丁内酯是重要的化工产品，是制备维生素类的原料(主要用于合成维生素B1)以及叶绿素类的中间体，还可用于医药工业制造抗心绞痛药物延心痛等药品，也可合成3,4‑双取代基吡啶和5‑(β‑羟乙基)‑4‑甲基噻唑。[0003]现在，市面上普遍有两种合成方法，第一，以环氧乙烷，乙酰乙酸乙酯为起始原料的工艺路线。第二以γ‑丁内酯，乙酸乙酯为起始原料的工艺路线。在第一条合成路线中使用的环氧乙烷属于一级易燃易爆化学品，且反应过程不易掌控，不利于生产和储存，所以不适合工业化大生产。第二条合成路线是使用γ‑丁内酯，乙酸乙酯为起始原料的合成路线，此方法用到金属钠，金属钾，醇钠，氨基钠等，反应过于激烈，生产过程中容易发生冲料、爆炸等生产安全事故。[0004]已知专利中，使用强碱催化乙酸乙酯和γ‑丁内酯反应合成α‑乙酰‑γ‑丁内酯的反应路线最初由F，Korte等报道(AngewandteChemie,71，1959，23，709‑752)。该报道以金属钠作为催化剂，使用乙酸乙酯和γ‑丁内酯在甲苯溶剂存在下在100‑105℃进行反应。而日本专利45/009538将该方法进行了进一步的延伸，使用丁醇钠催化乙酸丁酯和γ‑丁内酯进行酰化反应，反应完成后进行后处理，再进