一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115124447A(43)申请公布日2022.09.30(21)申请号202211037069.2(22)申请日2022.08.29(71)申请人山东诚创蓝海医药科技有限公司地址250101山东省济南市开拓路2350号质检楼(72)发明人谭光明曹燕杨柳王胜尹晓录李沛琳(51)Int.Cl.C07D205/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种3-氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法(57)摘要本发明提供了一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。CN115124447ACN115124447A权利要求书1/1页1.一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）反应物A与环氧氯丙烷在缚酸剂下进行反应得到N‑取代‑3‑氮杂环丁醇；（2）步骤（1）得到的N‑取代‑3‑氮杂环丁醇和氧化试剂反应得到N‑取代‑3‑氮杂环丁酮粗品，进一步还原剂除杂；（3）步骤（2）得到的N‑取代‑3‑氮杂环丁酮与氯甲酸酯反应脱除保护基，得到3‑氮杂环丁酮盐酸盐；其中R为氢原子或苄基，上述反应过程如下式所示。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中缚酸剂选用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N‑二异丙基乙胺中的一种或几种的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂选用甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、水中的一种或几种的混合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中氧化试剂，可选用氯气/氢氧化钠体系、次氯酸钠、次溴酸钠、双氧水、间氯过氧苯甲酸中的一种或几种的混合物。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中还原剂可选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、连二亚硫酸钠中的一种或多种的混合物。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中所述氯甲酸酯，可选用氯甲酸乙酯、氯甲酸乙烯酯、1‑氯乙基氯甲酸酯、2,2,2‑三氯乙基氯甲酸酯、2‑三甲基硅乙基氯甲酸酯中的一种或多种。2CN115124447A说明书1/5页一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法。背景技术[0002]3‑氮杂环丁酮是一种在医药合成中有重要用途的杂环化合物，可被用来合成抗癌药物芳基磺酰胺类丙酮酸激酶M2、JAK抑制剂（如巴瑞克替尼）、抗抑郁药物3‑氨基氮杂环丁烷及其衍生物、高效杀虫剂螺环异噁唑啉衍生物、抗菌性氨基糖苷类似物等诸多药物，市场应用前景广阔。[0003]因3‑氮杂环丁酮性质较活泼，游离态不稳定，一般将其制备成比较稳定的盐酸盐，文献报道3‑氮杂环丁酮盐酸盐的合成主要有两种方法：路线‑1：以苄胺或二苯甲胺为起始原料，与环氧氯丙烷反应，然后关环得到N‑取代‑3‑氮杂环丁醇，再用钯碳催化加氢脱除取代基，并与二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）反应，得到N‑Boc‑3‑氮杂环丁醇，然后用三氧化硫/吡啶体系或DMSO/草酰氯体系进行氧化，得到N‑Boc‑3‑氮杂环丁酮，最后用氯化氢脱除Boc保护基，得到3‑氮杂环丁酮盐酸盐。该路线有以下缺点：1、在脱除氮原子上的保护基时一般需用钯碳催化加氢，钯碳价格高昂，导致路线成本较高，且催化加氢操作危险性较高，不利于工业化生产；2、氮杂环丁醇氧化步骤需用到三氧化硫/吡啶体系或DMSO/草酰氯体系，气味较大，有较大环保压力；3、在氮杂环丁醇氧化前，为防止氮被氧化，使用了Boc保护基，后续又进行脱除，反应路线较长，增加了生产成本；路线‑2：以1,3‑二卤代丙酮为起始原料，先用醇对羰基进行保护，得到缩酮，然后再与胺（如苄胺、氨基甲酸叔丁酯）反应，得到含氮的四元环结构，再脱除氮上的取代基，并使缩酮水解为羰基，即可得到3‑氮杂环丁酮盐酸盐。该路线所用起始原料，1,3‑二溴丙酮价格较高，且供应商较少，无大规模工业化生产；1,3‑二氯丙酮为管制品，属于极高毒性物品，不易采购，且使用时安全风险较大。因此该路线也不适合大规模工业化生产。3CN115124447A说明书2/5页[0004]发明内容[0005]为解决上述技术问题，本发明提供了一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，该制备方法反应条件温和，操作安全简便，生产周期短，使用的原料和溶剂廉价易得，无剧毒品，有利于环保；制备的产物具有较高的收率和纯度，有利于工业化生产。[0006]本发明是通过下述的技术方案来实现的：一种3‑氮杂环丁酮盐酸盐的制备方法，包括如下