一种阿哌沙班的尿素共晶及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115244046A(43)申请公布日2022.10.25(21)申请号202180006023.1C07C275/02(2006.01)(22)申请日2021.12.24C07C273/16(2006.01)A61P7/02(2006.01)(66)本国优先权数据A61K31/4545(2006.01)202110669932.52021.06.17CN(85)PCT国际申请进入国家阶段日2022.04.26(86)PCT国际申请的申请数据PCT/CN2021/1410122021.12.24(71)申请人成都苑东生物制药股份有限公司地址611731四川省成都市高新区西源大道8号(72)发明人曾雪遥谷慧科黄翠陈洪王颖(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图8页(54)发明名称一种阿哌沙班的尿素共晶及其制备方法(57)摘要一种阿哌沙班的尿素共晶形式A及其制备方法。该尿素共晶A具有较高的理化稳定性、晶型稳定性及成药稳定性，溶解性更好，生物利用度更高。其制备工艺重复性好，收率高，绿色环保，易于操作，容易实现规模化放大生产，且能够通过参数的调整制备获得各个粒径范围的产品，从而满足制剂的不同需求。CN115244046ACN115244046A权利要求书1/2页1.一种式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于，共晶A中阿哌沙班与尿素的比例为1:22.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于，其X‑射线粉末衍射图谱在2θ角为7.00±0.2°、10.76±0.2°、11.60±0.2°、19.18±0.2°、20.00±0.2°、22.94±0.2°、23.78±0.2°和28.08±0.2°处有特征峰。3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于，所述尿素共晶A的X‑射线粉末衍射图谱在2θ角为7.00±0.2°、10.76±0.2°、11.60±0.2°、12.52±0.2°、19.18±0.2°、20.00±0.2°、22.94±0.2°、23.78±0.2°、25.16±0.2°和28.08±0.2°处有特征峰。4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于，所述尿素共晶A的X‑射线粉末衍射图谱在2θ角为7.00±0.2°、10.76±0.2°、11.60±0.2°、12.52±0.2°、13.96±0.2°、16.72±0.2°、19.18±0.2°、20.00±0.2°、21.18±0.2°、22.94±0.2°、23.78±0.2°、25.16±0.2°、26.88±0.2°、28.08±0.2°和30.20±0.2°处有特征峰。5.根据权利要求1～4所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于，所述式(I)所示化合物的尿素共晶A具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。6.根据权利要求1～4所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于：其DSC图谱在176±5℃处有吸热峰。7.根据权利要求6所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于：其DSC图谱基本如图2所示。8.根据权利要求1～4所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于：其TGA图谱基本如图3所示。9.根据权利要求1～4所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A，其特征在于，其核磁图谱基本如图4所示。10.一种制备如权利要求1～9所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将式(I)所示化合物阿哌沙班与一定当量的尿素加入到乙醇或乙醇与其他溶剂的混合溶剂中，升温回流溶解后，降至室温析晶5‑24h；其他溶剂选自酮类、酯类；第二步：抽滤，收集所得固体，干燥，得阿哌沙班尿素共晶A。11.根据权利要求10所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A的制备方法，其特征在于，第一步中阿哌沙班与尿素的摩尔比为1:4‑12，优选为1:6‑10。2CN115244046A权利要求书2/2页12.根据权利要求10所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A的制备方法，其特征在于，第一步中阿哌沙班与溶剂的质量体积比为1:10‑1:30(g/ml)。13.根据权利要求10所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A的制备方法，其特征在于，第一步中其他溶剂选自丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯。14.一种药物组合物，包括权利要求1～9所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A和药学上可接受的辅料。15.如权利要求1～9所述的式(I)所示化合物的尿素共晶A在制备抗凝血药物中的用途。3CN115244046A说明书1/10页一种阿哌沙班的尿素共晶及其制备方法技术领域[0001]本发明属于药物晶型领