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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN106496221A(43)申请公布日2017.03.15(21)申请号201610792875.9(22)申请日2016.08.31(71)申请人成都倍特药业有限公司地址610041四川省成都市高新区高朋大道15号(72)发明人唐云黄浩喜马保顺卓国清李英富苏忠海(74)专利代理机构成都九鼎天元知识产权代理有限公司51214代理人韩雪(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图4页(54)发明名称一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法(57)摘要本发明公开了一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法,该方法在高温下溶解阿哌沙班并进行结晶,解决了现有技术中存在的生产工艺复杂或不适合工业化生产的技术难点,得到残留溶剂低的阿哌沙班N-1晶型,整个制备工艺操作简便,节约成本,技术稳定,适合工业化大生产。CN106496221ACN106496221A权利要求书1/2页1.一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法,包括如下步骤:将原料阿哌沙班溶解于沸点高于60℃的有机溶剂,在50-150℃下保温滴加含碳数为2-8的有机单元醇试剂析晶,在有晶体析出后停止滴加有机醇试剂,养晶5-150分钟,然后继续缓慢滴加有机醇试剂,搅拌,冷却,过滤,其特征在于,所述搅拌速度为10-500转/分,所述缓慢滴加将滴加时间控制在5-300分钟。2.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种;较优的,所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的一种或两种,更优选为N,N-二甲基甲酰胺。3.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所述有机溶剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w);优选为阿哌沙班的4-10倍(w/w);更优选为阿哌沙班的5倍(w/w)。4.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-2-丁醇、3-甲基-1-丁醇、2,2-二甲基-1-丙醇、正己醇和正庚醇中的一种或多种;优选所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇和叔丁醇中的一种或多种;更优选所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂为异丙醇。5.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所述含碳数为2-8的有机单元醇试剂用量为阿哌沙班的4-20倍(w/w);优选有机单元醇试剂的用量为阿哌沙班的5-15倍(w/w);更优选有机单元醇试剂的用量为阿哌沙班的10-12倍(w/w)。6.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,将原料阿哌沙班加入沸点高于60℃的有机溶剂,加热溶解后,加入用量为阿哌沙班的0.5%-3%(w/w)的活性炭脱色,脱色时间为0.1-1小时,并趁热过滤,再滴加有机单元醇试剂;优选加入活性炭的用量为阿哌沙班的1%(w/w);优选脱色时间为0.2-0.5小时。7.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,在50-100℃下保温滴加有机单元醇试剂析晶,所述养晶时间为20-30分钟;优选在70-80℃下保温滴加有机单元醇试剂析晶。8.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所得阿哌沙班晶体的颗粒为类白色,带光泽,粒径d90>80um。9.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所述搅拌速度为20-150转/分,优选搅拌速度为30-100转/分,更优选所述搅拌速度为30-70转/分;所述缓慢滴加是滴加时间控制在5-120分钟,优选缓慢滴加将滴加时间控制在30-90分钟,更优选为60-90分钟。10.如权利要求1所述的制备阿哌沙班N-1晶型的方法,其特征在于,所述方法为:在室温下,将阿哌沙班加入5倍量(w/w)的N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中,升温到80-90℃溶解,待溶液澄清后,加入1%的活性炭脱色10-40分钟,趁热过滤,将滤液保温在70-80℃,缓慢滴加2-5倍量异丙醇,析出固体后,养晶25分钟,继续缓慢滴加异丙醇,滴加时间为60-90分钟,保温搅拌0.5-3小时,搅拌速度为30-70转/分,自然冷却到室温,过滤,用异丙醇洗涤2CN106496221A权利要求书2/2页滤饼,将所得固体真空干燥,即得N-1晶型的阿哌沙班。3CN106496221A说明书1/5页一种制备阿哌沙班N-1晶型的方法技术领