制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115461325A(43)申请公布日2022.12.09(21)申请号202180031651.5(74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司(22)申请日2021.04.1472002专利代理师谭邦会(30)优先权数据20171854.12020.04.28EP(51)Int.Cl.C07C319/20(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日C07C323/59(2006.01)2022.10.28C07C323/25(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据PCT/EP2021/0596502021.04.14(87)PCT国际申请的公布数据WO2021/219375EN2021.11.04(71)申请人联合利华知识产权控股有限公司地址荷兰鹿特丹(72)发明人J·G·罗萨B·哈里奇安权利要求书2页说明书11页(54)发明名称制备N,N’-二乙酰基-L-胱氨酸的方法(57)摘要一种制备N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸(“NDAC”)的有效方法，该方法快速、绿色，不需要劳动密集型的产物分离或纯化，以所需比例得到产物，并具有提高了的收率和纯度。该方法包括以下步骤：形成反应混合物，从二盐酸盐形式的胱氨酸衍生物二叔丁基‑L‑胱氨酸开始；将所述二叔丁基‑L‑胱氨酸乙酰化，以得到N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸；接下来从所述N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸除去叔丁基，得到N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸产物；以及从所述反应混合物分离N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸产物；其中乙酰化试剂为乙酸酐。CN115461325ACN115461325A权利要求书1/2页1.一种制备N,N’‑二乙酰基‑胱氨酸(“NDAC”)的化学方法，所述方法包括以下步骤：形成反应混合物，从二盐酸盐形式的胱氨酸衍生物二叔丁基‑L‑胱氨酸开始；将所述二叔丁基‑L‑胱氨酸乙酰化，以得到N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸；接下来从所述N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸中除去所述叔丁基，以得到N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸产物；以及从所述反应混合物中分离所述N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸产物；其中所述乙酰化试剂为乙酸酐。2.根据权利要求1所述的制备N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸的方法，所述方法包括以下步骤：(1)通过以下步骤制备作为中间体的N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸：在5至50℃，优选5至35℃，最优选10至25℃的温度下制备二盐酸盐形式的二叔丁基‑L‑胱氨酸的1摩尔当量的水溶液；向所述溶液中添加2至5摩尔当量的乙酰化试剂；其中所述乙酰化试剂为乙酸酐；向所述溶液中添加2至6摩尔当量的碱，以形成二叔丁基‑L‑胱氨酸、乙酰化试剂和碱的混合物；持续搅拌所述混合物，并使反应在5至50℃，优选5至35℃，最优选10至25℃的温度下发生，以使N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸中间产物从反应混合物中沉淀出来；过滤出N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸，并用水洗涤；(2)通过以下步骤制备N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸产物：提供0.5ml‑10ml的酸/毫摩尔的所述N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸，包括：将1摩尔当量的N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸悬浮于所述酸中以形成悬浮体；在20至100℃、优选40至80℃、最优选50至70℃的温度下搅拌所述悬浮体，以生成澄清且无色的均匀溶液；蒸发溶液溶剂，以得到无定形固体的N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱为无机碱。4.根据权利要求2‑3中任一项所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：(i)碱金属碳酸氢盐或碳酸盐，(ii)碱土金属碳酸氢盐或碳酸盐，(iv)碱金属氢氧化物，以及(iii)它们的混合物。5.根据权利要求2‑3中任一项所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化钙及它们的混合物；优选为碳酸氢钠。6.根据权利要求2(1)所述的方法，其中所述碱性混合物的所述搅拌持续1‑24小时，直到所有的二叔丁基‑L‑胱氨酸(起始物料)被消耗，并且直到N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸产物从溶液中沉淀出来。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述酸选自由以下组成的组：甲酸、硫酸、磷酸或盐酸及它们的混合物；优选为甲酸。8.根据权利要求2(2)所述的方法，其中所述酸混合物的所述搅拌持续1‑24小时，直到所有的N,N’‑二乙酰基‑二叔丁基‑L‑胱氨酸被消耗，并生成所需的产物N,N’‑二乙酰基‑L‑胱氨酸。9.根据权利要求2‑8中任一项所述的方法，其还包括通过向无定形N,N’‑二乙酰基‑L‑2CN115461325A权利要求书2/2页胱氨酸