一种N-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115557902A(43)申请公布日2023.01.03(21)申请号202211401130.7(22)申请日2022.11.09(71)申请人武汉海特生物创新医药研究有限公司地址430200湖北省武汉市洪山区东湖新技术开发区高新大道666号光谷生物城C6栋C6324、C6522、C6523、C6524(72)发明人柴金柱罗江胜陈杨梅青(74)专利代理机构武汉凌达知识产权事务所(特殊普通合伙)42221专利代理师刘念涛(51)Int.Cl.C07D239/42(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种N-(2-嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法(57)摘要本发明公开了一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，先将二乙醇胺与氯化试剂二氯亚砜反应，得到双氯代二乙基胺盐酸盐，再将双氯代二乙基胺盐酸盐与2‑氨基嘧啶反应，在反应的过程中加入碱及催化量的四丁基溴化铵，过滤，加入盐酸溶液得到N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐。本发明操作简单，原料便宜易得，副产物少，收率较高，总收率达到85%以上，成本低，纯度较高，产品储存方便，适合于工业化生产。CN115557902ACN115557902A权利要求书1/1页1.一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤S1，将二乙醇胺与氯化试剂二氯亚砜反应，得到双氯代二乙基胺盐酸盐；S2，将双氯代二乙基胺盐酸盐与2‑氨基嘧啶反应，在反应的过程中加入碱及催化量的四丁基溴化铵，反应产物过滤后加入盐酸溶液得到N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐。2.根据权利要求1所述的一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1具体为：向反应瓶中加入反应溶剂500～1000ml，接着加入100～200g的二乙醇胺，加控温30℃以下，向反应瓶内200～400ml反应溶剂中滴入226～453g二氯亚砜，升温回流，搅拌5h，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，搅拌1～2h，过滤，烘干得到162～325g白色的固体双氯代二乙基胺盐酸盐。3.根据权利要求2所述的一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2具体为：向反应瓶中加入反应溶剂1000ml～2000ml，加入100～200g的双氯代二乙基胺盐酸盐，再加入53～106g的2‑氨基嘧啶，加入77～154g的碱，加入5～10g的四丁基溴化铵，升温到70～80℃搅拌4小时，TLC中控反应完毕，降温至15～25℃，过滤，向滤液中滴加300～600ml的4M盐酸溶液；滴毕控温15～25℃，搅拌1～2小时，过滤，烘干得到108～112g白色固体N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐。4.根据权利要求1或2或3所述的一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,4‑二氧六环中的一种。5.根据权利要求1或2或3所述的一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应溶剂为乙醇、异丙醇中的一种或多种。6.根据权利要求1或2或3所述的一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。7.根据权利要求1或2或3所述的一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的盐酸溶液为盐酸乙醇或盐酸异丙醇。2CN115557902A说明书1/3页一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法。背景技术[0002]N‑（2‑嘧啶）哌嗪是合成新型抗焦虑药盐酸丁螺环酮的中间体。CN112062725A报道的制备方法主要是以2‑氯嘧啶和哌嗪在碱性条件下反应得到，反应过程中会产生大量的双取代副产物，严重影响产品的收率及纯度；而且2‑氯嘧啶的价格较贵，反应过程中需要加入2～3当量哌嗪抑制副产物的形成，因此，生产成本较高。另外得到的粗品需要经过高温蒸馏纯化，收集220～240℃馏分，危险性较大，对设备的要求较高；N‑（2‑嘧啶）哌嗪是一种粘稠状物，容易被氧化，导致产品的颜色较深，增加储存的难度。[0003]。发明内容[0004]本发明的目的在于提供一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，以解决上述背景技术中存在的问题，该方法总收率达到85%以上，成本低，纯度较高，产品储存方便，适合于工业化生产。[0005]本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种N‑(2‑嘧啶)哌嗪盐酸盐的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：S1，将二乙醇胺与氯化试剂二氯亚砜反应，得到双氯代二乙基胺盐酸盐；S2，将双氯代二乙基胺盐酸盐与2‑氨基嘧啶反应，在反应的过程中加入碱及催化量的四丁基溴