取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114195773A(43)申请公布日2022.03.18(21)申请号202111084395.4(22)申请日2021.09.16(66)本国优先权数据202010986938.02020.09.18CN(71)申请人广东东阳光药业有限公司地址523808广东省东莞市松山湖园区工业北路1号(72)发明人金传飞梁海平许腾飞张英俊(51)Int.Cl.C07D417/14(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法，同时公开了所述方法使用的中间体化合物。本发明所提供的制备方法原料便宜易得，条件温和，反应时间短，且安全可控，总收率高，特别适合工业化生产。CN114195773ACN114195773A权利要求书1/2页1.一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：步骤1：式(II)所示化合物在溶剂1中，在碱1的作用下反应得到式(I)所示化合物，2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱1为氢氧化钠或碳酸铯。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述碱1的用量为式(II)所示化合物的1.0‑3.0倍当量。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂1为甲醇、乙醇或异丙醇。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述步骤1的反应温度为40℃到65℃。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述反应温度为50℃到65℃。7.根据权利要求1所述的方法，其包含式(II)所示化合物的制备方法，包括：步骤2：式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在溶剂2中，在碱2和催化剂的作用下反应得到式(II)所示化合物，8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述催化剂为碘化钠或碘化钾。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.1‑0.4倍当量；优选地，所述催化剂的用量为式(III)所示化合物的0.2倍当量。10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述溶剂2为N‑甲基吡咯烷酮或N,N‑二甲基甲酰胺。11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱2为碳酸钠或碳酸钾。12.根据权利要求7或11所述的方法，其中，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0‑12.0倍当量；优选地，所述碱2的用量为式(III)所示化合物的2.0‑4.0倍当量。13.根据权利要求7所述的方法，其中所述步骤2的反应温度为60℃‑90℃。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的反应温度为70℃‑90℃；优选地，所述的反应温度为75℃。15.根据权利要求7所述的方法，其中所述步骤2的反应时间为2‑8小时。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的反应时间为4‑6小时；优选地，所述的反应时间为4小时、5小时或6小时。17.根据权利要求7所述的方法，其包含式(III)所示化合物的制备方法，包括：步骤3：式(V)所示化合物在溶剂3中，在酸的作用下反应脱除保护基得到式(III)所示化合物，2CN114195773A权利要求书2/2页18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述溶剂3为二氯甲烷。19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述酸为硫酸、对甲苯磺酸、磷酸或其溶液。20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述酸为硫酸的乙酸乙酯溶液、对甲苯磺酸的乙酸乙酯溶液或磷酸的乙酸乙酯溶液。21.根据权利要求17或20所述的方法，其中，所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.0‑6.0倍当量；优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0‑6.0倍当量。22.根据权利要求17所述的方法，其中，所述步骤3的反应是在水的存在下进行。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述水的用量为式(V)所示化合物的1.0‑4.0倍当量。24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.0‑6.0倍当量；优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的2.5‑4.0倍当量；更优选地，所述酸的用量为式(V)所示化合物的3.0倍当量。25.根据权利要求17所述的方法，其中，所述步骤3的反应是在室温下进行。26.一种用来制备如权利要求1所述的式(I)所示化合物的中间体，其具有如式(II)所示的结构：3CN114195773A说明书1/8页取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可以用作5‑羟色胺再摄取抑制剂和/或5‑HT1A受体激动剂的取代的嘧啶哌嗪化合物的制备方法。背景技术[0002]5‑羟色胺(5‑hydroxytryptamine,5‑HT)，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤