利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN108864227A(43)申请公布日2018.11.23(21)申请号201810579013.7(22)申请日2018.06.07(71)申请人中牧实业股份有限公司地址100070北京市丰台区南四环西路188号总部基地八区16-19号楼(72)发明人梁景乐靳连标李子勇牛志强张正海(74)专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王文君王璐(51)Int.Cl.C07H17/08(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07H1/06(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法(57)摘要本发明属于制药领域，具体公开了一种利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法。所述方法将泰乐菌素发酵液进行水解预处理过滤，得到泰乐菌素B滤液，然后将泰乐菌素B滤液经过萃取分离后催化合成替米考星，再经水相萃取、脱色、结晶、固液分离得到替米考星湿固体，干燥后得到替米考星产品，或用浓磷酸溶解替米考星湿固体，制备磷酸替米考星产品。本发明直接以泰乐菌素发酵液为起始原料提取和合成得到替米考星或磷酸替米考星产品，简化了生产工艺，显著缩短了生产时间，提高了生产效率，并提高了产品得率和产品质量，降低了生产成本，减少了有机溶媒损耗，显著减少三废排放，具有节能降耗，环境安全，质量优秀，成本降低等优势。CN108864227ACN108864227A权利要求书1/1页1.一种利用泰乐菌素发酵液生产替米考星的方法，其特征在于，所述方法包括：将泰乐菌素发酵液进行水解预处理后，过滤获得泰乐菌素B滤液：所述水解预处理为：调节泰乐菌素发酵液的pH值至1.0～4.0，升温至40℃～90℃，保温；所述过滤为：加入助滤剂，过滤得到泰乐菌素B滤液。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，测定水解预处理后的溶液中泰乐菌素A的含量，当泰乐菌素A含量在1.5％以下，进行过滤。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述助滤剂包括但不限于硅藻土和/或珍珠岩。4.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将泰乐菌素发酵液进行水解预处理和过滤，得到泰乐菌素B滤液；S2、将泰乐菌素B滤液加入有机溶媒，调节pH值至9～13，搅拌，静置分层，收集溶媒相萃取液；S3、向所述溶媒相萃取液加入3，5-二甲基哌啶，升温到60～80℃，然后流加甲酸进行合成反应，加入甲酸时间控制0.5～2小时，其中3，5-二甲基哌啶的加入摩尔数为泰乐菌素B摩尔数的1.0～1.05倍，甲酸加入摩尔数为泰乐菌素B的摩尔数的1～2倍；S4、测定反应体系中泰乐菌素B的含量，当泰乐菌素B的含量低于2％时，结束反应，加入等体积的水，调节pH值至3.0～5.0，收集水相，得到替米考星水溶液；S5、向所述替米考星水溶液中加入0.01％～0.5％(W/V)的活性炭进行脱色处理，将活性炭去除后得到替米考星脱色液；S6、加水调节所述替米考星脱色液单位8000-12000u/ml，调节pH值至10～13，得到替米考星混悬液；S7、将所述替米考星混悬液进行固液分离，得到替米考星湿固体；S8、将所述替米考星湿固体进行干燥，得到替米考星产品。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述S2中，有机溶媒与泰乐菌素B滤液的体积比为1：2～1：6，优选1：3。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，调节pH值至11～12，调节pH过程中以5～20转/分钟的速度搅拌，pH达到控制范围后继续搅拌0.5小时。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述S8中，将所述替米考星湿固体60～90℃干燥得到替米考星产品。8.一种利用泰乐菌素发酵液生产磷酸替米考星的方法，其特征在于，在权利要求4所述方法的基础上，替换S8为：将所述替米考星湿固体用浓磷酸溶解后得到磷酸替米考星溶液，干燥后即得到磷酸替米考星产品。2CN108864227A说明书1/6页利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法技术领域[0001]本发明属于制药领域，具体地说，涉及利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法。背景技术[0002]替米考星是一种非处方药，是20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，药用形式为其磷酸盐或碱，分子量869.15。替米考星是泰乐菌素脱糖后进行醛基的胺化反应得到的产物，该胺化反应采用以甲酸作催化剂进行的催化合成反应。其抗菌作用与泰乐菌素相似，主要抗革兰氏阳性菌，对少数革兰氏阴性菌和支原体也有效其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素强。内服或皮下注射后吸收快，组织穿透力强，分布