4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺、制备方法及应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115710190A(43)申请公布日2023.02.24(21)申请号202211432733.3(22)申请日2022.11.16(71)申请人常州佳德医药科技有限公司地址213155江苏省常州市西太湖科技产业园长扬路9号A4栋五楼(72)发明人张超陈剑吕列超邵翀(74)专利代理机构常州西创专利代理事务所(普通合伙)32472专利代理师姬宁宁(51)Int.Cl.C07C217/84(2006.01)C07C213/02(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称4-甲氧基-2-氨基-N,N-二甲基苯胺、制备方法及应用(57)摘要本发明公开了4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺、制备方法及应用，提出一种艾拉莫德制备过程中产生的中间体杂质4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺，并给出其分子结构式；还提出一种该中间体杂质的制备方法，仅包括两步反应，即以4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺为原料依次经亲核取代反应、还原反应得到4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺，操作简单，制备实施可行性高。本发明方法制备得到的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺收率高，纯度在98.0％以上；本发明提出的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的应用，其作为杂质对艾拉莫德药效的影响评估，对艾拉莫德合成工艺中后续杂质的研究具有重要意义。CN115710190ACN115710190A权利要求书1/1页1.4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺，其特征在于，其分子结构如下式Ⅲ所示：2.一种4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：以式Ⅰ所示的4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺和硫酸二甲酯为原料，于碱性溶剂环境下反应生成式Ⅱ所示的4‑甲氧基‑2‑硝基‑N,N‑二甲基苯胺；S2：4‑甲氧基‑2‑硝基‑N,N‑二甲基苯胺经还原反应，制备得到4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺。3.如权利要求2所述的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺与硫酸二甲酯的摩尔投料比为1：2～6，所用的碱为有机碱或无机碱，4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺与碱的摩尔投料比为1:2～3，所用的溶剂为乙腈、丙酮中的一种。4.如权利要求3所述的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，4‑甲氧基‑2‑硝基苯胺与硫酸二甲酯的摩尔投料比为1：4～5，所述的有机碱为N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺中的一种，所述的无机碱为碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种。5.如权利要求2所述的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中，反应温度为60℃～80℃，反应时间为4～10h。6.如权利要求2所述的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，所用的还原剂为铁粉、锌粉中的一种，4‑甲氧基‑2‑硝基‑N,N‑二甲基苯胺与还原剂的摩尔投料比为1：2～4。7.如权利要求2所述的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中，反应温度为60℃～80℃，反应时间为4～8h。8.一种4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺的应用，其特征在于，所述的4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺作为杂质对艾拉莫德药效的影响评估。2CN115710190A说明书1/5页4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺、制备方法及应用技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及4‑甲氧基‑2‑氨基‑N,N‑二甲基苯胺、制备方法及应用。背景技术[0002]类风湿关节炎(RA)是病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。艾拉莫德是治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)的新型药物，其可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX‑2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用，且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。[0003]艾拉莫德主要合成路线参见下式1，具体为：首先以4‑氯‑3‑硝基苯甲醚与苯酚发生亲核取代，然后依次经铁粉还原、甲磺酰化、盖特曼‑科赫反应、酰化、甲氧基水解、环合7步反应制得。其中，5‑甲氧基‑2‑苯氧基苯胺(化合物4)是合成艾拉莫德的关键中间体，但在化合物2制备化合物3的过程中使用N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂、叔丁醇钾等强碱，DMF会在强碱性条件下水解生成二甲