一种制备阿奇霉素的方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115746070A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211454369.0(22)申请日2022.11.21(71)申请人杭州新曦科技有限公司地址310012浙江省杭州市西湖区文三路398号21层2101室-10(72)发明人陈新龙(74)专利代理机构上海互顺专利代理事务所(普通合伙)31332专利代理师韦志刚曹月明(51)Int.Cl.C07H17/00(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种制备阿奇霉素的方法(57)摘要本发明涉及一种制备阿奇霉素的方法。所述方法包括：制备红霉素肟，在氮气保护下，向反应器中依次加入硫氰酸红霉素、盐酸羟胺、三乙胺、溶剂，然后在搅拌下升温70℃反应10‑14h；反应结束后，冰浴1h并过滤，得红霉素肟盐粗品；随后，在氮气保护下，将所述红霉素肟盐粗品溶解于甲醇中，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH至10，升温至50℃，滴加去离子水，搅拌2h，过滤并真空干燥得白色固体，即精制的红霉素肟；2)依次制备红霉素A‑6，9‑亚胺醚、二氢高红霉素和阿奇霉素。本发明阿奇霉素的制备方法采用了特定的混合溶剂，同时提高反应温度、缩短反应时间，红霉素肟的收率和纯度均有所提高，采用了异丙醇水甲醇混合溶液，阿奇霉素收率和纯度更高。CN115746070ACN115746070A权利要求书1/1页1.一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：1)制备红霉素肟在氮气保护下，向反应器中依次加入硫氰酸红霉素、盐酸羟胺、三乙胺、溶剂，然后在搅拌下升温70℃反应10‑14h；反应结束后，冰浴1h并过滤，得红霉素肟盐粗品；随后，在氮气保护下，将所述红霉素肟盐粗品溶解于甲醇中，然后滴加氢氧化钠水溶液调节pH至10，升温至50℃，滴加去离子水，搅拌2h，过滤并真空干燥得白色固体，即精制的红霉素肟；2)制备红霉素A‑6，9‑亚胺醚；在氮气保护下，向反应器中依次加入上述步骤1)制备的红霉素肟和水，冰浴下滴加甲基磺酰氯，控制PH为3，反应完毕加入二氯甲烷萃取一次，取上层溶液，烘干后得到红霉素A‑6，9‑亚胺醚；3)制备二氢高红霉素向上述步骤2)的红霉素A‑6，9‑亚胺醚中滴加硼氢化钾水溶液，每次滴加5‑15分钟滴加完成后，保温1‑2小时，加入二氯甲烷，调PH到9，分层，水层用二氯甲烷萃取一次后合并有机层，有机层水洗至PH到8，加入山梨糖醇水溶液，冰浴并在5分钟内滴加稀盐酸调PH为1，保温2‑5分钟，5分钟内滴加液碱调PH为10，分层，得到有机层，水洗，烘干后得到二氢高红霉素；4)制备阿奇霉素所述步骤3)得到的二氢高红霉素用甲酸进行甲基化反应，浓缩后，得浓缩物；在氮气保护下，将所述浓缩物加入异丙醇水甲醇混合溶液中，升温65℃至澄清后，迅速冰浴，3‑7小时后过滤并真空干燥得白色固体，即得到阿奇霉素。2.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述制备红霉素肟的溶剂为甲醇和异丙醇，所述甲醇与异丙醇的体积比为1:0.8‑1.2。3.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述硫氰酸红霉素、盐酸羟胺的质量比为1:0.4‑0.6。4.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述氢氧化钠水溶液为5‑15wt％的氢氧化钠水溶液。5.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述异丙醇水甲醇混合溶液中异丙醇、水和甲醇的体积比为1:1:2。6.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述红霉素肟与滴加的甲基磺酰氯的质量比为1:0.2‑0.3。7.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述硼氢化钾水溶液为5‑10wt％的硼氢化钾水溶液。8.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述山梨糖醇水溶液1‑5wt％的山梨糖醇水溶液。9.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述稀盐酸为5‑10wt％的稀盐酸。10.根据权利要求1所述的一种制备阿奇霉素的方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述液碱调为15‑25wt％的液碱。2CN115746070A说明书1/5页一种制备阿奇霉素的方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备阿奇霉素的方法。背景技术[0002]阿奇霉素(Azithromycin)为半合成的十五元大环内酯类抗生素。适用于敏感细菌所引起的下列感染：支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；皮肤和软组织感染；急性中耳炎；鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染(青霉素是治疗化脓性链球菌咽炎的