N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894306A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202111123281.6(22)申请日2021.09.24(71)申请人武汉武药科技有限公司地址430074湖北省武汉市东湖开发区光谷创业街6栋2楼(72)发明人徐婷彭爽张婵王莹(74)专利代理机构北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙)11201专利代理师吴婷(51)Int.Cl.C07C303/38(2006.01)C07C311/06(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称N-正丁磺酰基-L-酪氨酸甲酯的制备方法(57)摘要本发明提出了N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的制备方法，所述方法包括：将正丁基磺酰氯与L‑酪氨酸甲酯或其盐于含有缚酸剂的反应溶剂中进行磺酰胺化反应，得到所述N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯，其中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，所述缚酸剂选自吡啶。利用本发明的方法制备N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯具有反应温度低、用时短、高收率、高纯度、后处理简单等优点，适于工业化生产应用。CN115894306ACN115894306A权利要求书1/1页1.一种N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括：将正丁基磺酰氯与L‑酪氨酸甲酯或其盐于含有缚酸剂的反应溶剂中进行磺酰胺化反应，得到所述N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯，其中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，所述缚酸剂选自吡啶。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述正丁基磺酰氯与L‑酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(0.9～1.1)：1，进一步为(1～1.05)：1，更进一步为(1.01～1.03)：1。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂与所述L‑酪氨酸甲酯或其盐的摩尔比为(2～3)：1，进一步为(2～2.7)：1，更进一步为(2～2.6)：1。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂与所述L‑酪氨酸甲酯或其盐的质量比为(5～30)：1，进一步可为(10～20)：1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述磺酰胺化反应的温度为20～30℃。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备方法进一步包括如下步骤：将所述正丁基磺酰氯滴加进入所述L‑酪氨酸甲酯、缚酸剂及反应溶剂的混合液中，进行所述磺酰胺化反应。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，进一步包括：(1)将所述缚酸剂、L‑酪氨酸甲酯或其盐和部分所述反应溶剂进行混合，得到第一混合液；(2)将含有所述正丁基磺酰氯的剩余部分所述反应溶剂滴加至所述第一混合液中，进行所述磺酰胺化反应，得到所述N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述第一混合液进行步骤(2)之前，将所述第一混合液进行降温至不高于5℃；所述滴加过程中，所述第一混合液的温度不高于10℃。9.一种N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯制品，其特征在于，是通过权利要求1～8任一项所述制备N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的方法所获得的。10.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，包括：采用权利要求1～8任一项所述方法制备N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯。2CN115894306A说明书1/5页N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及制备N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的方法。背景技术[0002]盐酸替罗非班(结构如式I所示)对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集，目前用于与肝素联用治疗不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血。[0003][0004]目前已知的盐酸替罗非班的制备工艺基本涉及磺酰胺化工序、成醚工序、水解工序、氢化工序及成盐工序等。作为起始反应的磺酰胺化工序的反应收率及纯度对于盐酸替罗非班制备工艺的收率及纯度等影响非常重要。[0005]然而，现有的磺酰胺化工序反应存在收率低、纯度低、反应温度高、用时长等缺陷，制约着盐酸替罗非班的生产和应用。发明内容[0006]本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题，为此，本发明提出了N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的制备方法，利用本发明的方法制备N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯具有反应温度低、用时短、高收率、高纯度、后处理简单等优点，适于工业化生产应用。[0007]在本发明的一个方面，本发明提出了一种N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯的制备方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将正丁基磺酰氯与L‑酪氨酸甲酯或其盐于含有缚酸剂的反应溶剂中进行磺酰胺化反应，得到所述N‑正丁磺酰基‑L‑酪氨酸甲酯，其中，所述反应溶剂选自二氯甲烷，所述缚酸剂选自吡啶(示例性的反应