双氢青蒿素在制备防治骨质疏松药物中的应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN105412075A(43)申请公布日2016.03.23(21)申请号201510759398.1(22)申请日2015.11.10(71)申请人徐家科地址广西壮族自治区南宁市青秀区双拥路22号广西医科大学申请人周琳刘倩王涛(72)发明人徐家科周琳刘倩杨明理王涛姚军程建文袁锦波赵劲民珍妮弗·蒂克纳(74)专利代理机构广西南宁公平专利事务所有限责任公司45104代理人杨立华(51)Int.Cl.A61K31/357(2006.01)A61P19/10(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图5页(54)发明名称双氢青蒿素在制备防治骨质疏松药物中的应用(57)摘要本发明公开了双氢青蒿素在制备防治骨质疏松药物中的应用。基于现有双氢青蒿素用途的局限性，发明人对双氢青蒿素进行了深入的研究，发现双氢青蒿素可抑制破骨细胞的分化形成和骨吸收活性，并发现其在动物体内有明显的抗骨丢失功能，因此可用于治疗骨质疏松。本发明首次报道了双氢青蒿素对骨质疏松直接效应，并对其药用价值进行了分析，填补了国内外这一领域的空白，开拓了双氢青蒿素的新用途。由于双氢青蒿素属天然植物活性产物，因此其来源广泛，在制备防治骨质疏松药物应用方面具有广阔的市场前景及经济价值。CN105412075ACN105412075A权利要求书1/1页1.双氢青蒿素在制备抑制破骨细胞活性的药物中的应用。2.双氢青蒿素在制备防治骨质疏松药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述骨质疏松是由于雌激素下降导致的。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物为注射剂、胶囊剂或片剂。2CN105412075A说明书1/5页双氢青蒿素在制备防治骨质疏松药物中的应用技术领域[0001]本发明属于骨质疏松治疗技术领域，尤其是天然活性产物用于治疗骨质疏松，具体涉及双氢青蒿素在制备防治骨质疏松药物中的应用。背景技术[0002]骨是一个由有机基质矿化而不断自我更新的组织，这一过程依赖于破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成两者之间的动态平衡，如果平衡被打破，无论是骨吸收增加还是骨形成增加，都会引起骨的疾病，例如骨质疏松，Paget’s病，骨硬化。其中，骨质疏松是一个常见的年龄相关的退化性疾病，常见于绝经后雌激素水平下降的妇女。脆性骨折是骨质疏松常见的并发症，其高发病率与死亡率给社会和人们带来了极大负担。根据2004年美国wurgeonGneneral`s的报道，50岁以上的妇女有50％脆性骨折的风险。因此，对骨质疏松的治疗具有极为重要的卫生经济学意义。[0003]破骨细胞的主要功能就是通过分泌酸性物质和蛋白酶吸收骨组织的有机物质和矿化成分从而介导骨的重吸收。RANKL(eceptoractivatorofnuclearfactorkappa-Bligand)是破骨细胞形成和活化的重要因子。RANKL与其受体RANK结合后激动多个胞内转录因子，如NF-κB、AKT、ActivatorProtein1(AP-1)、MitogenActivatedProteinkinase(MAPK)和NuclearFactorofActivatedT-cellcytoplasmic1(NFATc1)，这些下游因子的活化则促进破骨细胞分化、功能相关基因的表达，包括TRACP，CathepsinK，MMP-9(基质金属蛋白酶)9和CTR(降钙素受体)的表达，进而促进多核的破骨细胞形成和其骨吸收活性。因而，RANKL被认为是治疗骨质疏松的靶点，通过肽类和自然化合物可以抑制破骨细胞的形成和功能。[0004]目前针对骨质疏松的治疗主要着眼于抑制破骨细胞活性。临床用于抑制破骨细胞的药物主要有双膦酸盐、降钙素、雌激素。双膦酸盐结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐类似，通过抑制破骨细胞活性发挥抗骨吸收作用，主要用于治疗骨吸收明显增强的代谢性骨病。然而，和大多数干预措施一样，二膦酸盐类药物也会带来不利影响，包括食道溃疡，反酸、恶心、呕吐，并可导致颚骨坏死(ONJ)。CT是目前治疗高转换型骨质疏松症的首选药物之一。然而欧洲药品管理局人用药品委员会的临床研究报道和有关研究的数据资料进行了审查，指出长期使用降钙素6个月以上者的恶性肿瘤风险有轻微增高。雌激素既可促进降钙素的分泌，抑制骨吸收；又可降低PTH对血钙波动的反应性，抑制PTH的分泌，减少骨吸收。然而Women`sHealthInitiative的研究表明激素替代的确是骨质疏松症经济有效的治疗手段，但不推荐作为一线治疗药物，因为其可增加乳癌和心血管意外的风险。[0005]倍半萜内醋类物质青蒿素是治疗疟疾的有效药物，而双氢青蒿素(DHA)是则是青蒿素的半合成衍生物，同时也是青蒿素类化合物(青蒿素