联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115745830A(43)申请公布日2023.03.07(21)申请号202211422768.9C07D233/64(2006.01)(22)申请日2022.11.14A61P31/18(2006.01)A61K31/223(2006.01)(71)申请人武汉大学人民医院（湖北省人民医A61K31/4172(2006.01)院）地址430060湖北省武汉市武昌区张之洞路99号解放路238号(72)发明人杨健杨博宁徐诗强施偲宋健宋伟(74)专利代理机构武汉科皓知识产权代理事务所(特殊普通合伙)42222专利代理师齐晨涵(51)Int.Cl.C07C233/83(2006.01)C07C233/87(2006.01)C07C231/02(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图1页(54)发明名称联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用(57)摘要本发明提供一种联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：其中，RNH选自中的一种。其结构稳定，细胞毒性小，而且在体外对HIV‑1IIIB标准株均显示较强的抑制活性，可作为抗艾滋病毒药物有效成分，用于抗艾滋病治疗。本发明提供上述联萘二甲酸衍生物的制备方法，其工艺简单，易于产业化。CN115745830ACN115745830A权利要求书1/2页1.一种联萘二甲酸衍生物，其特征在于，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：其中，RNH选自中的一种。2.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物。3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、乳剂或植入剂。4.一种权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物或权利要求2所述的药物制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。5.一种权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述联萘二甲酸衍生物由2,2‑联萘‑6,6‑二甲酸与L‑氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，联萘二甲酸与L‑氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：6.根据权利要求5所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)分别将2,2‑联萘‑6,6‑二甲酸、N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)和2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，加入第一有机溶剂中，搅拌，得到混合液；2)将L‑氨基酸甲酯或其盐酸盐和N,N‑二异丙基乙胺(DIPEA)加入第二有机溶剂中，搅拌，得到第二混合液；3)将步骤2)得到的第二混合液加入步骤1)得到的第一混合液中，反应，过滤，滤液中加水至生成白色沉淀，离心，干燥，即得所述联萘二甲酸衍生物。2CN115745830A权利要求书2/2页7.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的至少一种。8.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2,2‑联萘‑6,6‑二甲酸与所述L‑氨基酸甲酯或其盐酸盐的摩尔比为1：2～3。9.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的联萘二甲酸与N,N‑二异丙基乙胺摩尔比为1:2～4；优选地，所述联萘二甲酸与2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯摩尔比为1:2～4；优选地，所述的L‑氨基酸甲酯或其盐酸盐与N,N‑二异丙基乙胺摩尔比为1:2～4。10.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，所述L‑氨基酸甲酯为L‑丝氨酸甲酯、L‑异亮氨酸甲酯、L‑酪氨酸甲酯或L‑组氨酸甲酯。3CN115745830A说明书1/9页联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明专利涉及医药技术领域，涉及具有阻断人类免疫缺陷病毒入侵的联萘二甲酸新衍生物制备和应用。背景技术[0002]艾滋病系获得性免疫缺陷综合症(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)引起的一种严重威胁人类健康的传染性疾病，已造成约3500多万例患者死亡。根据联合国艾滋病规划署2017年报告，全球有超过3600万名艾滋病感染者，超过2000万艾滋病感染者正在接受治疗，另有1000多万人没有接受治疗。每年新发感染者高达约200万，预计未来五年内将多出1000多万人需要接受治疗，这意味着艾滋病存在进一步蔓延的可能，形势并不容乐观。自1985年我国发现首例艾滋病患者至今，全国艾滋病流行经历了散发期(1985‑1988)、局部流行期(1989‑1994)