一种嵌合体分子及其制备方法和用途.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894506A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202211217761.3A61K31/519(2006.01)(22)申请日2022.09.30(66)本国优先权数据202111162976.52021.09.30CN(71)申请人四川大学地址610000四川省成都市武侯区一环路南一段24号申请人西南交通大学(72)发明人王宁宇余洛汀(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222专利代理师肖雯张娟(51)Int.Cl.C07D487/14(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书9页说明书32页附图1页(54)发明名称一种嵌合体分子及其制备方法和用途(57)摘要本发明提供了一种嵌合体分子及其制备方法和用途，涉及制药领域。该嵌合体分子是由单元M、单元N和连接单元L构成的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，连接单元L两端分别与单元M和单元N上的一个原子相连。本发明的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物能够诱导BRD4蛋白发生降解，从而对BRD4依赖的肿瘤或其他疾病发挥治疗作用。该类化合物有望作为药物制剂的成分之一用于BRD4依赖的肿瘤或其他疾病的治疗。CN115894506ACN115894506A权利要求书1/9页1.式(I)所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物：M‑L‑N(I)其中，L是连接单元，L两端分别与单元M和单元N上的一个原子相连；单元M如式(a)所示：其中，R1选自取代或未取代的‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R1中烷基的取代基分别独立选自‑C3‑6环烷基、‑C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R2选自氢或‑C1‑6烷基；R3为苯环上的取代基，分别独立选自氢、卤素、‑C1‑3卤代烷基、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑OC1‑6烷基、‑OC3‑6环烷基、‑NHC1‑6烷基、‑NHC3‑6环烷基、‑C(O)NR9R10、‑CH2NR11R12、‑NHC(O)R13；R4选自氢、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基；R9与R10分别独立选自氢、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C4‑7杂环烷基，或R9和R10与N原子形成含有多个杂原子的饱和环；R11与R12分别独立选自氢、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C4‑7杂环烷基，或R11和R12与N原子形成含有多个杂原子的饱和环；R13独立选自氢、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C4‑7杂环烷基，n1选自0、1、2、3、4；单元N如式(b)所示：其中，R6为苯环上的取代基，分别独立选自氢、‑C1‑6烷基、‑C1‑3卤代烷基、卤素、氰基、C2‑6炔基、C2‑6烯基、羟基、氨基、‑OC1‑6烷基、环丙氧基；n2选自0、1、2、3；X选自‑CR14R15‑；2CN115894506A权利要求书2/9页R14与R15分别独立选自氢、卤素、羟基、‑C1‑6烷基；或者R14与R15形成＝O；L选自‑Ak2‑Z‑Ak1‑Y‑；Y选自‑O‑、‑NR16‑或无；Z选自‑O‑、‑NR17或无；R16与R17分别独立选自氢、‑C1‑6烷基；Ak1选自‑C(O)(CH2)n3‑、‑(CH2)n4C(O)‑、‑(CH2)n5‑、‑(CH2CH2O)n10CH2CH2‑或无；Ak2选自‑C(O)(CH2)n6‑、‑(CH2)n7‑、‑(CH2CH2O)n8‑、‑(CH2CH2O)n9CH2CH2‑或无；n3、n4、n5、n6、n7各自独立的选自0‑15之间的整数；n8、n9、n10各自独立的选自0‑5之间的整数；当R1选自C5环烷基时，R2不为氢。2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：单元M中，R2选自氢或甲基；单元N中，R6分别独立选自H、F、Cl、Br、‑CN、‑C≡CH、‑CH＝CH2、‑CF3、‑CHF2、‑CH2F、‑OH、‑NH2、甲氧基、乙氧基、环丙氧基；X选自‑CH2‑、‑C(O)‑、‑CF2‑、‑CHF‑、‑CH(OH)‑、‑CH(CH3)‑。3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物，其特征在于：单元M如式(c)所示：其中，R1选自取代或未取代的‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R1中烷基的取代基分别独立选自‑C3‑6环烷基、‑C5‑6环烯基、取代或未取代的芳基或杂芳基；R2选自氢或‑C1‑6烷基；R3为苯环上的取代基，分别独立选自氢、卤素、‑C1‑3卤代烷基、‑C1‑6烷基、‑C3‑6环烷基、‑OC1‑6烷基、‑OC3‑6环烷基