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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894336A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202211415498.9A61K49/22(2006.01)(22)申请日2022.11.11A61P35/00(2006.01)G01N21/64(2006.01)(71)申请人南方医科大学地址510515广东省广州市白云区沙太南路1023号(72)发明人周春琼游培旦卢菲(74)专利代理机构广州嘉权专利商标事务所有限公司44205专利代理师林坤华(51)Int.Cl.C07D209/60(2006.01)C09K11/06(2006.01)C09B23/10(2006.01)A61K41/00(2020.01)A61K49/00(2006.01)权利要求书1页说明书9页附图9页(54)发明名称一种克酮酸双吲哚类化合物及其制备方法和应用(57)摘要本发明属于化合物技术领域,提供了一种克酮酸双吲哚类化合物及其制备方法和应用,本发明提供的具有特定结构的克酮酸双吲哚类化合物,结构中含有克酮酸基团、吲哚基团和吗啉基团,克酮酸基团使得化合物结构更加稳定同时还具有更长的紫外吸收,吲哚基团赋予化合物pH值响应,吗啉基团具有良好的溶酶体靶向机制,本发明提供的克酮酸双吲哚类化合物兼具靶向溶酶体、pH值响应性、近红外‑光声双模态成像、光热治疗的特性,而且毒副作用小,可用于肿瘤的成像和治疗研究,尤其是乳腺癌细胞。CN115894336ACN115894336A权利要求书1/1页1.一种克酮酸双吲哚类化合物,其特征在于,具有如下式(Ⅰ)所示分子结构:2.权利要求1所述克酮酸双吲哚类化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物混合分散于溶剂中,在惰性气氛中,发生克脑文盖尔缩合反应,制得所述克酮酸双吲哚类化合物;所述式(Ⅱ)化合物具有如下分子结构:所述式(Ⅲ)化合物具有如下分子结构:3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述克脑文盖尔缩合反应的反应温度为80‑130℃,反应时间为6‑12h。4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物的摩尔比为1:0.5‑2。5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述发生克脑文盖尔缩合反应后,还包括纯化的步骤。6.权利要求1所述克酮酸双吲哚类化合物在制备肿瘤细胞溶酶体靶向制剂中的应用。7.权利要求1所述克酮酸双吲哚类化合物在制备对肿瘤细胞pH值响应制剂中的应用。8.权利要求1所述克酮酸双吲哚类化合物在制备肿瘤细胞近红外‑光声双模态成像制剂中的应用。9.权利要求1所述克酮酸双吲哚类化合物在制备肿瘤细胞光热治疗制剂中的应用。10.一种pH值响应型溶酶体靶向的近红外‑光声双模态成像和光热治疗一体化诊疗剂,其特征在于,包括权利要求1所述克酮酸双吲哚类化合物制得。2CN115894336A说明书1/9页一种克酮酸双吲哚类化合物及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及化合物技术领域,更具体地,涉及一种克酮酸双吲哚类化合物及其制备方法和应用。背景技术[0002]癌症的早期诊断是提高癌症患者治愈率的关键,研究特异性强、灵敏度高的检测技术用于肿瘤早期诊断是非常有意义的。光学成像技术,特别是近红外荧光成像技术,因其吸收波长和发射波长均处于生物光学成像窗口,具有组织穿透能力强、生物组织的光吸收及自身荧光干扰小等优势而备受青睐。同时,在成像技术的发展和优化过程中,光声成像(PAI)已成为临床前生物医学诊断和癌症检测的有力工具,PAI探针可以改善造影度,帮助识别致病组织。因此近红外和光声双模态成像技术在肿瘤细胞早期诊断成像领域更具优势。[0003]一直以来,癌症都严重威胁着人类的生命健康,而传统的治疗方法,包括手术、化疗和放疗等都各有不足,因此新型治疗方法例如光热治疗、光动力治疗的优越性便体现出来了。常见的光热剂分为无机材料和有机材料,无机光热剂在体内难以代谢,生物相容性差,而有机小分子光热剂的稳定性好、结构简单、光学性能可调和、生物相容性良好,被认为是用于治疗的理想探针。由此,开发可对肿瘤细胞实现近红外和光声双模态成像及光热治疗的有机小分子,用于制备效果更加显著的诊疗一体化试剂是非常有意义的。[0004]另一方面,肿瘤酸性微环境可作为靶向给药的靶标。合适的pH值在细胞生长、代谢过程中具有重要作用,而异常的pH值会引起细胞的紊乱。细胞内溶酶体的pH值在4.6‑5.5内,而其异常可能影响生物的正常生长,并引起一系列相关疾病。因此,实时监测溶酶体pH值对于溶酶体相关的生物学过程和疾病的诊断具有重要意义。克酮酸染料作为一种近红外染料,实际上具有双重性质,在生理条件下,细胞外的pH值约为7.4,使其分子保持碱性结构;由于非特异