用于提高CFTR活性的化合物、组合物和方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107207487A(43)申请公布日2017.09.26(21)申请号201580074407.1C07D261/18(2006.01)(22)申请日2015.12.23C07D307/68(2006.01)A61K31/4245(2006.01)(30)优先权数据A61K31/422(2006.01)62/096,3742014.12.23USA61K31/433(2006.01)62/102,2442015.01.12USA61K31/454(2006.01)62/196,8392015.07.24USA61K31/341(2006.01)62/199,6612015.07.31USA61K31/4178(2006.01)(85)PCT国际申请进入国家阶段日A61K31/5377(2006.01)2017.07.25A61P15/08(2006.01)(86)PCT国际申请的申请数据A61P1/18(2006.01)PCT/US2015/0002122015.12.23A61P11/00(2006.01)A61P11/06(2006.01)(87)PCT国际申请的公布数据A61P11/02(2006.01)WO2016/105485EN2016.06.30A61P27/04(2006.01)(71)申请人蛋白质平衡治疗股份有限公司A61P3/00(2006.01)地址美国马萨诸塞A61P1/10(2006.01)(72)发明人C·M·巴斯托斯B·穆诺茨A61P3/10(2006.01)B·泰特A61P5/16(2006.01)A61P7/00(2006.01)(74)专利代理机构中国国际贸易促进委员会专A61P19/08(2006.01)利商标事务所11038A61P13/02(2006.01)代理人于巧玲A61P25/28(2006.01)(51)Int.Cl.A61P25/16(2006.01)C07D413/14(2006.01)A61P21/00(2006.01)C07D405/12(2006.01)A61P25/14(2006.01)C07D413/12(2006.01)A61P25/00(2006.01)C07D417/12(2006.01)C07D261/14(2006.01)权利要求书21页说明书108页(54)发明名称用于提高CFTR活性的化合物、组合物和方法(57)摘要本发明涉及一种公开的化合物，所述化合物如在人类支气管上皮(hBE)细胞中所测量提高囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)活性。CN107207487ACN107207487A权利要求书1/21页1.一种由式III或IV表示的化合物，和其药学上可接受的盐、立体异构体和前药，其中：X1是CR33或N；X3选自由以下各项组成的组：O、S和NRhh；pp是1、2或3；R11每次出现时独立地选自由以下各项组成的组：氢、卤素和C1-4烷基(任选地经一个、两个或三个卤素取代)；R31选自由以下各项组成的组：氢、卤素和C1-4烷基；R33选自由以下各项组成的组：H、卤素、C1-4烷基和-NR′R″，其中R′和R″每次出现时各自独立地选自H和C1-4烷基或与其所连接的氮一起形成杂环；L1选自由以下各项组成的组：C1-6亚烷基、C3-6亚环烷基、C3-6亚环烷基-C1-4亚烷基、C1-3亚烷基-NRhh-S(O)w-、-C1-3亚烷基-S(O)w-NRhh-、C3-6亚环烷基-C0-2亚烷基-S(O)w-NRhh和C3-6亚环烷基-C0-2亚烷基NRhh-S(O)w-，其中L1可任选地经一个、两个或三个选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、羟基和C1-3烷基(任选地经一个、两个或三个各自独立地选自Rff的取代基取代)；R44选自由以下各项组成的组：H、卤素、羟基、C1-3烷氧基、苯基、-O-苯基、-NR′-苯基、杂环基和5-6元单环或8-10元双环杂芳基，其具有一个、两个或三个各自选自O、N和S的杂原子；其中苯基、-O-苯基、-NR′-苯基、杂环基和杂芳基可以任选地经一个或两个各自独立地选自Rgg的取代基取代；Rff每次出现时选自由以下各项组成的组：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C3-6环烷基、-NR′R″、-NR′-S(O)w-C1-3烷基、S(O)w-NR′R″和-S(O)w-C1-3烷基，其中w是0、1或2，其中C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基和C3-6环烷基可以任选地经一个、两个或三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代：卤素、羟基、-NR′R″、-NR′-S(O)w-C1-3烷基、S(O)w-NR′R″和-S(O)w-C1