一种间苯三酚的合成方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115925520A(43)申请公布日2023.04.07(21)申请号202211373467.1(22)申请日2022.11.03(71)申请人江苏联环药业股份有限公司地址225127江苏省扬州市生物健康产业园健康一路9号(72)发明人钟林睿牛犇李振黄坤俞波(74)专利代理机构南京智转慧移知识产权代理有限公司32649专利代理师金伟(51)Int.Cl.C07C39/10(2006.01)C07C37/055(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图2页(54)发明名称一种间苯三酚的合成方法(57)摘要本发明公开了一种间苯三酚的合成方法，属于药物合成技术领域。本发明采用间苯二酚为起始原料溶于有机溶剂，与碱及酰化试剂反应生成1，3‑二酰氧基苯，起始原料价格低廉，来源广泛；1，3‑二酰氧基苯溶于有机溶剂中，加入催化剂及卤代试剂，发生卤代反应生成4‑卤代‑1，3‑二酰氧基苯，反应条件温和，异构体杂质限度低，后处理简单，产品纯度高；4‑卤代‑1，3‑二酰氧基苯与强碱混合，水解反应生成间苯三酚盐，随后酸化，纯化后获得间苯三酚纯品，无需添加催化剂，酰基与氯原子可同时被水解，无需额外脱保护步骤，反应操作简便，后处理简单，产品质量高，满足药用间苯三酚的要求。CN115925520ACN115925520A权利要求书1/1页1.一种间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤如下：其中，R选自甲酰基、乙酰基、苯甲酰基；(1)酰化反应：将间苯二酚溶于有机溶剂，与碱及酰化试剂反应生成1，3‑二酰氧基苯；(2)卤代反应：1，3‑二酰氧基苯溶于有机溶剂中，加入催化剂及卤代试剂，反应生成4‑卤代‑1，3‑二酰氧基苯；(3)水解反应：4‑卤代‑1，3‑二酰氧基苯与强碱混合，反应生成间苯三酚盐，随后酸化，纯化后获得间苯三酚纯品。2.根据权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的酰化反应中的有机溶剂选自丙酮、N，N‑二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃；所述碱为非亲核性的有机碱或无机碱；所述的酰化试剂选自甲酸酐、N，N‑二甲基甲酰胺、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酰氯、乙酸酐、乙酸乙酯、苯甲酰氯、苯甲酸酐。3.根据权利要求2所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、1，8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、吡啶、4‑二甲氨基吡啶。4.根据权利要求3所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的碱与间苯二酚摩尔质量之比为4.0∶1～8.0∶1。5.根据权利要求3所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的酰化试剂与间苯二酚摩尔质量之比为3.0∶1～8.0∶1。6.根据权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的卤代反应中的有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚；所述的催化剂为路易斯酸；所述的卤代试剂选自N‑氯代琥珀酰亚胺、二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、液溴、N‑溴代琥珀酰亚胺、1，3‑二溴‑5，5‑二甲基海因、三溴化磷。7.根据权利要求6所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的卤代试剂与1，3‑二乙酰氧基苯摩尔质量之比为0.9∶1～1.5∶1。8.根据权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的水解反应中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基胺基锂、二异丙基胺基钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠；所述的酸选自硫酸、盐酸、磷酸。9.根据权利要求8所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，所述的强碱与4‑卤代‑1，3‑二乙酰氧基苯摩尔质量之比为3.0∶1～6.0∶1。10.根据权利要求1所述的间苯三酚的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述的水解反应温度为130～180℃。2CN115925520A说明书1/4页一种间苯三酚的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，更具体地说，涉及一种间苯三酚的合成方法。背景技术[0002]间苯三酚(Phloroglucinol，即1，3，5‑三羟基苯)，是由法国LaboratoireL.Lafon公司研发的一种亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，能够直接作用于肠胃道和泌尿生殖道的平滑肌。与其他平滑肌解痉药相比，间苯三酚在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱副作用，不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，对心血管功能影响较小。间苯三酚主要用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛，妇科痉挛性疼痛，解痉止痛作用快、效果显著、耐受性好。[0003]目前已公布的间苯三酚合成方法主要有硝基苯法、异