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(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115969972A(43)申请公布日2023.04.18(21)申请号202211600398.3(22)申请日2022.12.12(71)申请人复旦大学附属肿瘤医院地址200032上海市徐汇区东安路270号(72)发明人盛丹丽常才卫懿(74)专利代理机构上海科盛知识产权代理有限公司31225专利代理师姚鸿俊(51)Int.Cl.A61K41/00(2020.01)A61K31/53(2006.01)A61K33/16(2006.01)A61K9/51(2006.01)A61K47/34(2017.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图4页(54)发明名称一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用(57)摘要本发明涉及一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用,该纳米探针为核壳结构,以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和声敏剂为外壳,以氟碳和替拉扎明为核心。声敏剂为卟啉衍生物,氟碳为低沸点液态氟碳。与现有技术相比,本发明设计的一种超声响应型纳米探针来增敏乏氧特应性的抗肿瘤前药,提高肿瘤治疗效果,其中,声敏剂在超声触发下产生ROS的同时消耗近血管富氧区域的氧气,从而恶化肿瘤微环境的乏氧状态,激活乏氧响应药物,低沸点液态氟碳在超声触发下发生液‑气相变产生的巨大机械力可破坏肿瘤间质组织,促进乏氧响应药物在肿瘤部位的穿透深度,使乏氧响应药物对远离血管的乏氧细胞能发挥抗瘤作用。CN115969972ACN115969972A权利要求书1/1页1.一种超声响应型纳米探针,其特征在于,该纳米探针为核壳结构,以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和声敏剂为外壳,以氟碳和替拉扎明为核心。2.根据权利要求1所述的一种超声响应型纳米探针,其特征在于,所述的声敏剂为卟啉衍生物;所述的氟碳为低沸点液态氟碳。3.一种如权利要求1‑2任一项所述的超声响应型纳米探针的制备方法,其特征在于,该制备方法包括如下步骤:将聚乳酸‑羟基乙酸共聚物和声敏剂溶于溶剂中,得到第一混合液;将替拉扎明溶于水中,再加入氟碳,并进行乳化,得到第二混合液;将第一混合液和第二混合液充分混合,加入聚乙烯醇进行自组装,得到第三混合液;将第三混合液分离纯化,得到超声响应型纳米探针。4.根据权利要求3所述的一种超声响应型纳米探针的制备方法,其特征在于,所述的乳化方式为超声乳化。5.根据权利要求3所述的一种超声响应型纳米探针的制备方法,其特征在于,所述的聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、声敏剂和替拉扎明的质量比为10:(0.75‑1.25):(1.5‑2.5)。6.一种如权利要求1‑2任一项所述的超声响应型纳米探针的应用,其特征在于,该纳米探针应用为乏氧肿瘤细胞精准治疗的抗肿瘤前药。7.根据权利要求6所述的一种超声响应型纳米探针的应用,其特征在于,所述的纳米探针在5次周期性超声辐照下,至少释放60%的TPZ。8.根据权利要求6所述的一种超声响应型纳米探针的应用,其特征在于,所述的纳米探针中的声敏剂在超声辐照下消耗氧气,并产生活性氧。9.根据权利要求6所述的一种超声响应型纳米探针的应用,其特征在于,所述的纳米探针经超声辐射后,提高了替拉扎明的肿瘤组织穿透深度。10.根据权利要求6所述的一种超声响应型纳米探针的应用,其特征在于,所述的纳米探针经超声辐射后,肿瘤组织中胶原纤维和网状纤维数量减少,肿瘤组织硬度降低。2CN115969972A说明书1/5页一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用技术领域[0001]本发明涉及生物医学纳米材料领域,具体涉及一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用。背景技术[0002]乏氧特异性抗肿瘤前药‑替拉扎明(TPZ)是一种对乏氧细胞有选择性杀伤作用的抗肿瘤药物。其在有氧条件下毒性极低,而在乏氧条件下可被还原生成具有强细胞毒性的双电子产物。[0003]但是TPZ单用的抑瘤效果较差,这与TPZ的渗透深度受限,无法作用于远离血管的乏氧肿瘤细胞有关。肿瘤微环境中致密细胞外基质(如胶原纤维、网状纤维)和高组织间隙液压的存在,使纳米颗粒的穿透深度受限。纳米载药系统大多聚集于近血管的富氧区域,在该范围内的肿瘤细胞可有效地暴露于各种抑瘤因子被杀死,但在该范围之外的乏氧区域,距离血管越远的区域药物浓度越低,造成肿瘤细胞残留。[0004]因此,亟需寻找到一种纳米系统,既能消耗近血管区域的氧气,增敏TPZ作用于非乏氧细胞,又能促进药物的穿透深度,对远离血管的乏氧细胞和CSC也能发挥抗瘤作用,从而提高TPZ的肿瘤治疗效果。发明内容[0005]本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷中的至少一种而提供一种超声响应型纳米探针及其制备方法和应用。该纳米探针可以增敏乏氧特应性的抗肿瘤前药,提高肿瘤治疗效果。[0006]本发明的发明构思为