一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115974768A(43)申请公布日2023.04.18(21)申请号202310016105.5A61P35/00(2006.01)(22)申请日2023.01.06A61P35/02(2006.01)(71)申请人贵州大学地址550025贵州省贵阳市花溪区贵州大学北校区科技处(72)发明人欧阳贵平王贞超龙雪莎龙海洮汪从雨王钦王文航杨雪张文静张依崔筠毫代宇宇(74)专利代理机构贵州博创知识产权代理事务所(普通合伙)52122专利代理师刘艳(51)Int.Cl.C07D211/86(2006.01)A61K31/4412(2006.01)权利要求书2页说明书20页(54)发明名称一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用(57)摘要本发明涉及一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物的制备方法及其应用。其特征在于，结构式如通式(Ⅰ)所示：本发明以荜茇酰胺为母体结构，将芳基脲结构引入到此体系中，合成了一系列含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物，该系列化合物作为抗肿瘤活性的用途，如对人慢性髓系白血病细胞K562、人肺癌细胞系A549、人前列腺癌细胞PC3等癌细胞系具有较好的抑制效果，尤其对K562抑制活性尤为突出。可用作以天然产物荜茇酰胺为先导化合物，开发新型且具有较高抗癌活性的候选药物。CN115974768ACN115974768A权利要求书1/2页1.一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于，结构式如通式(Ⅰ)所示：其中，R1选自氢、卤素；R2、R3、R4彼此相同或不同，各自独立或组合地选自氢、卤素、硝基、氰基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C10的酯基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷烃基。2.如权利要求1所述的含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：所述的R2、R3、R4独立或组合地选自氢、卤素、硝基、氰基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、COOCH3、OCH3、CH3。3.如权利要求1所述的含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物，包括其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，其特征在于：选自下述化合物:4.如权利要求1‑3任一所述的一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：2CN115974768A权利要求书2/2页5.一类组合物，其特征在于含有权利要求1‑3任一所述的化合物或其这些形式的同分异构体或任意混合物或其药用盐，以及在医药上的助剂或肿瘤制剂。6.如权利要求1‑2任一所述的化合物，或权利要求5所述的组合物在制备抗肿瘤药物中应用。7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述的肿瘤为人肿瘤细胞系。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述人肿瘤细胞系包括人慢性髓系白血病细胞K562(humanleukemiacellline)、人肺癌细胞A549(humannonsmallcelllungcancercell)、人前列腺癌细胞PC3(humancarcinomaofprostatecellline)。3CN115974768A说明书1/20页一类含双芳基脲结构的荜茇酰胺类衍生物的制备方法及其应用技术领域[0001]本发明属于药物化学和药物治疗领域，特别是涉及一类含双芳基脲结构的天然产物荜茇酰胺衍生物的制备方法及其应用。背景技术[0002]根据我国国家癌症中心发布的2022年中国最新癌症负担数据报道，2022年中国新增癌症病例约482万。目前，我国恶性肿瘤发病、死亡数持续上升，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性生物学特征，其发生是一个多因素多步骤的复杂过程，与吸烟、感染、职业暴露、环境污染、不合理膳食、遗传因素密切相关。目前癌症的治疗主要采用手术、化疗、放疗、免疫治疗等。化疗是一种基于相关抗肿瘤药物来杀死癌细胞的广泛应用于临床的疗法。[0003]荜茇酰胺(Piperlongumine)又称荜拨明宁碱，是源自胡椒科植物荜茇中的一种天然生物碱。早在1967年，科学家就从荜茇的根部中将荜茇酰胺分离提取了出来(Tetrahedron，1967,23(4):1769‑1781)，并在1968年，通过紫外、红外光谱以及核磁共振手段确定了其化学结构(TetrahedronLett,1968,9(20):2395‑2400)，分子式为C17H19NO5，相对分子量为317.34。荜茇酰胺以顺式和反式异构体的形式存在，其中反式的结构更加稳定，并且表现出更加优越的生物活性，所以目前大多数的研究是围绕着反式荜茇酰胺开展的。多年