具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制备方法与应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN104628659A(43)申请公布日2015.05.20(21)申请号201510040449.5A61K31/4965(2006.01)(2006.01)(22)申请日2015.01.27A61P35/00A61P35/02(2006.01)(71)申请人广西师范大学地址541004广西壮族自治区桂林市七星区育才路15号(72)发明人陈家念王先富吴德文张广吉傅晓波李亭沈星灿蒋邦平纪仕辰覃江克黄春秋(74)专利代理机构北京轻创知识产权代理有限公司11212代理人杨立(51)Int.Cl.C07D241/18(2006.01)C07D241/20(2006.01)权利要求书2页说明书23页附图6页(54)发明名称具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制备方法与应用(57)摘要具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物及其制备方法与应用。具有抗肿瘤作用的吡嗪-芳基脲衍生物，以索拉非尼为先导化合物，利用生物电子等排原理，保留索拉非尼的药效团―脲基，合理设计合成路线，以吡嗪环替换索拉非尼的A环，中间连接部分或保持不变，或以2-氟-4-氧基苯氨基替换，或以3-氨基苄氨基替换，或以4-氨基苄氨基替换，C环为脂肪基、芳环或芳杂环，它们都是索拉非尼的结构类似物，可有效调节或抑制Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt中的一种或多种信号转导通路的异常活化，具有明显的抗肿瘤活性，市场开发前景良好。经体外活性测试，三个系列化合物对A549细胞表现出较好的增殖抑制活性，部分化合物的体外活性优于阳性对照药物索拉非尼和吉非替尼。CN104628659ACN104628659A权利要求书1/2页1.通式I、II和III所示的吡嗪-芳基脲衍生物及其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢或氟；R表示苯基、取代苯基、苄基、萘基、芳杂基或取代的芳杂基、以及丙基、正丁基、环戊基、环己基、十一烷基、十二烷基、十六烷基或十八烷基。2.权利要求1所述的吡嗪-芳基脲衍生物，其特征在于：所述的取代苯基，其苯环上取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环己基、卤素、乙炔基、苄基、三氟甲基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、乙酰氨基、苯甲酰基、苯基、硝基、氰基、十一烷基、十二烷基、十六烷基、十八烷基；其中C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丁氧基；所述的芳杂基选自：异噁唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶基、呋喃甲基、喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、吡嗪基；所述的取代的芳杂基，其芳杂环上取代基选自：甲基、叔丁基、氯、溴、硝基；所述的取代包括单取代、相同基团多取代或不同基团多取代。3.权利要求1所述的吡嗪-芳基脲衍生物，其特征在于：所述的吡嗪-芳基脲衍生物是：通式I、II和III中，R1表示氢或氟，R表示苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三甲氧基苯基、2-乙基苯基、2,6-二乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、氟苯基、氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2-甲基-5-硝基苯基、α-萘基、β-萘基、苄基、5-甲基异噁唑基、5-叔丁基异噁唑基、环戊基或环己基。4.权利要求1所述的吡嗪-芳基脲衍生物，其特征在于：所述的吡嗪-芳基脲衍生物是：N-[4-(3-氯吡嗪基-2-)氧基]苯基-N'-(2,4-二甲基)苯基脲，N-[4-(3-氯吡嗪基-2-)氧基]苯基-N'-(3,4-二甲基)苯基脲，N-[4-(3-氯吡嗪基-2-)氧基]苯基-N'-(4-甲氧基)苯基脲，N-[4-(3-氯吡嗪基-2-)氧基]苯基-N'-(2,6-二乙基)苯基脲，N-[4-(3-氯吡嗪基-2-)氧基]苯基-N'-(4-叔丁基)苯基脲，N-[4-(3-氯吡嗪基-2-)氧基]苯基-N'-(4-三氟甲基)苯基脲，N-{3-[(3-氯吡嗪-2-亚氨基)]亚甲基}苯基-N'-(3-氯)苯基脲，2CN104628659A权利要求书2/2页N-{3-[(3-氯吡嗪-2-亚氨基)]亚甲基}苯基-N'-(3-氯-4-氟)苯基脲，N-{3-[(3-氯吡嗪-2-亚氨基)]亚甲基}苯基-N'-(3,4-二氯)苯基脲。5.权利要求1所述的药学上可接受的盐包括：枸橼酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐、氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐。6.权利要求1～4所述的吡嗪-芳基脲衍生物的制备方法，包括：制备通式I的吡嗪-芳基脲衍生物步骤主要包含：用二氯甲烷溶解干燥的反应物IV，加入催化量的三乙胺，室温搅拌下滴加含