3-(1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115991705A(43)申请公布日2023.04.21(21)申请号202211670669.2A61K31/444(2006.01)(22)申请日2022.12.26(71)申请人安徽医科大学地址230022安徽省合肥市蜀山区梅山路81号(72)发明人刘新华闫尧瑶刘明明石静波张兴星肖云张发敏刘文虎(74)专利代理机构合肥中博知信知识产权代理有限公司34142专利代理师管秋香(51)Int.Cl.C07D471/04(2006.01)A61P35/00(2006.01)A61P35/02(2006.01)A61K31/437(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图2页(54)发明名称3-(1H吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用(57)摘要本发明公开了一种3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用，涉及药物化学技术领域，本发明设计并合成得到一种具有新型结构的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物，经体外CDK8激酶活性以及体外细胞活性筛选，发现其中部分化合物对CDK8激酶和肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，同时毒性较低，可应用于CDK8抑制剂和抗肿瘤药物的研发；并且本发明提供的制备方法简便易行，重复性好，能够得到高纯度的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物以用于进一步研究。CN115991705ACN115991705A权利要求书1/2页1.一种3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物，其特征在于，结构如式I所示：其中，R1选自氢、氨基、烷胺基、烷基、烷氧基中的任一种基团；R2选自氢、卤素、苯基、取代苯基、吡唑基、取代吡唑基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基、取代吡啶基中的任一种基团。2.权利要求1所述的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)与5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶发生Suzuki‑Miyaura反应，得到化合物1‑3；(2)化合物1‑3与N‑氯代丁二酰亚胺发生氯代反应，得到化合物4；反应方程式如下：(3)5‑溴‑7‑氮杂吲哚发生氨基上保护反应，得到中间体M1；(4)中间体M1与发生Suzuki反应，得到中间体M2；(5)中间体M2与N‑碘代丁二酰亚胺发生碘代反应，得到中间体M3；(6)中间体M3与R2B(OH)2发生Suzuki反应，得到中间体M4；(7)中间体M4发生氨基脱保护反应，得到化合物5‑12；反应方程式如下：2CN115991705A权利要求书2/2页3.一种药物组合物，含有权利要求1所述的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物或其药学上可接受的盐。4.一种药物制剂，包括有效成分和药学上可接受的辅料和/或载体，所述有效成分含有权利要求1所述的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物或其药学上可接受的盐。5.权利要求1所述的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物或其药学上可接受的盐在制备CDK8抑制剂中的应用。6.权利要求1所述的3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。7.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述肿瘤为急性髓系白血病、胃癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌。3CN115991705A说明书1/12页3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用技术领域：[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种3‑(1H吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑基)苯甲酰基衍生物及其制备与应用。背景技术：[0002]目前癌症的治疗主要是化疗、CAR‑T细胞免疫疗法和使用靶向抑制剂。化疗导致病人免疫力降低，容易感染，副作用大。CAR‑T治疗具有许多不良反应，如细胞因子释放综合征CRS、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病、肿瘤溶解综合征等。其中最严重的就是CRS，这是一种致命的失控的全身炎症反应。TRM风险的增加常常使这些患者无法接受最佳的化疗或干细胞移植。因此，新的靶向治疗提供了有效的抗肿瘤活性的希望，减少了脱靶效应的毒性。[0003]细胞周期依赖性蛋白酶8(cyclin‑dependentkinase8，CDK8)最初被称为蛋白K35，被发现作为细胞周期蛋白C的假定激酶伙伴。CDK8基因位于人染色体13q12.13，被转录成含有464个氨基酸的53kDa蛋白，它的激酶活性通过与Cyc‑C联系被调节，13q12.13染