一种蛋白琥珀酸铁的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114634562A(43)申请公布日2022.06.17(21)申请号202011491175.9(22)申请日2020.12.16(71)申请人武汉科福新药有限责任公司地址430000湖北省武汉市东湖开发区高新大道666号308室(72)发明人牟东升周小顺刘文双童国富李进贺容丽(74)专利代理机构南京纵横知识产权代理有限公司32224专利代理师徐瑛(51)Int.Cl.C07K14/47(2006.01)C07K1/107(2006.01)C07K1/14(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种蛋白琥珀酸铁的制备方法(57)摘要本发明公开了一种蛋白琥珀酸铁的制备方法，将酪蛋白溶液超声处理，加琥珀酸酐，调节pH值为8.0‑10.0；滴加酸溶液调节pH值为2‑3；过滤取沉淀得琥珀酰蛋白湿固体；然后将琥珀酰蛋白湿固体溶解在氢氧化钠溶液中，pH值为7‑8；进行超声处理，滴加三氯化铁溶液和氢氧化钠溶液维持反应液pH值在6‑9，滴加完毕后搅拌反应3h，加酸调节反应液pH值为2‑3，过滤、水洗制得蛋白琥珀酸铁粗品；将蛋白琥珀酸铁粗品加入氢氧化钠溶液，进行剪切控制分子量范围为300‑500kDa，然后加入支撑剂喷雾干燥得到成品。最终制备的蛋白琥珀酸铁分子量依旧保持在300‑500kDa范围内，用水溶解复溶效果好，不会产生游离铁。CN114634562ACN114634562A权利要求书1/1页1.一种蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、酰化：取酪蛋白配置成水溶液并持续进行第一次超声处理，向酪蛋白溶液中加入琥珀酸酐反应，并不断加入氢氧化钠溶液保持反应液pH值为8.0‑10.0；反应完后滴加酸溶液调节反应液pH值为2‑3，停止超声处理；过滤取沉淀，得琥珀酰蛋白湿固体；S2、载铁粗制：向步骤S1所得琥珀酰蛋白湿固体中边搅拌边加入氢氧化钠溶液使其完全溶解，且溶解后溶液pH值为7‑8；对溶液体系持续进行第二次超声处理，滴加三氯化铁溶液和氢氧化钠溶液维持反应液pH值在6‑9，三氯化铁溶液滴加完毕后，继续搅拌反应3小时；反应结束后，加酸调节反应液pH值为2‑3，使蛋白琥珀酸铁析出，停止超声处理；经过滤、水洗后得到载铁量1‑5％的蛋白琥珀酸铁粗品；S3、精制：将步骤S2所得蛋白琥珀酸铁粗品中边搅拌边加入氢氧化钠溶液使其全部溶解，对溶液体系进行剪切，控制蛋白琥珀酸铁的分子量范围为300‑500kDa；加入支撑剂搅拌均匀，喷雾干燥得到蛋白琥珀酸铁成品；所述支撑剂为乳糖和/或果糖。2.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，第一次超声处理、第二次超声处理的超声频率依次降低。3.根据权利要求2所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，第一次超声处理的频率为35‑45kHz，第二次超声处理的功率为20‑30kHz。4.根据权利要求3所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，第一次超声处理的功率为40kHz，第二次超声处理的功率为25kHz。5.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，步骤S2中，蛋白琥珀酸铁粗品的载铁量为1‑2％。6.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述支撑剂与蛋白琥珀酸铁粗品的重量比为4‑5:1。7.根据权利要求6所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述支撑剂与蛋白琥珀酸铁粗品的重量比为4.5:1。8.根据权利要求1所述的蛋白琥珀酸铁的制备方法，其特征在于，步骤S3中，剪切的速率为600‑800rpm。2CN114634562A说明书1/6页一种蛋白琥珀酸铁的制备方法技术领域[0001]本发明属于医药技术领域，特别是蛋白琥珀酸铁的制备方法。背景技术[0002]蛋白琥珀酸铁是一种由酪蛋白酐酰化后再与三价铁盐(如FeCl3)螯合而成的一种用于治疗缺铁性贫血(IDA)的新型补铁药物，主要适应症为各类贫血症状，极少出现胃肠道不良反应等优点。目前国内外市场上销售的剂型主要是蛋白琥珀酸铁口服溶液。由于它具有这些独特的特性，蛋白琥珀酸铁受蛋白膜的保护而不被胃酸破坏和胃蛋白酶酶解，对胃黏膜不造成损伤。在进入肠道后，它重新溶解，并被胰蛋白酶所消化。蛋白琥珀酸铁的蛋白保护膜被消化后，铁在十二指肠内开始释放。[0003]蛋白琥珀酸铁分子中的铁与蛋白质紧密螯合，服用后无铁离子的刺激反应，生物利用度高；还由于在胃内不被胃蛋白酶消化，在中性pH值时能被胰蛋白酶水解，保持了酪蛋白对pH值的敏感特性，使其具有了肠靶向性。[0004]蛋白琥珀酸铁为酪蛋白与三价铁螯合而成，酪蛋白作为混合物没有固定的分子式和分子量，故蛋白琥珀酸铁也没有固定的化学结构式和分子式。目前现有技术制备的蛋白琥珀酸铁，大