一种自靶向抗癌纳米粒子及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107596384A(43)申请公布日2018.01.19(21)申请号201710861026.9(22)申请日2017.09.21(71)申请人南开大学地址300000天津市南开区卫津路94号(72)发明人袁直张亚慧(74)专利代理机构北京高沃律师事务所11569代理人刘奇(51)Int.Cl.A61K47/69(2017.01)A61K47/52(2017.01)A61K47/54(2017.01)A61K47/58(2017.01)A61K31/517(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书13页附图5页(54)发明名称一种自靶向抗癌纳米粒子及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种自靶向抗癌纳米粒子，由表面羧酸化的金属氧化物与活性部分通过酰胺键连接构成，所述活性部分为键连有雷替曲塞的乙酰化超支化聚乙烯亚胺；所述活性部分的质量含量为10～30％；所述乙酰化超支化聚乙烯亚胺与雷替曲塞通过酰胺键连接，所述乙酰化超支化聚乙烯亚胺与雷替曲塞的摩尔比为1:1～8。本发明利用多价相互作用，设计了上述自靶向抗癌纳米粒子，该自靶向抗癌纳米粒子上搭载了多个雷替曲塞，形成多价体系，通过该多价体系与受体的强结合力实现对癌细胞的高选择性，同时利用雷替曲塞自身的毒性，特异性杀死癌细胞。CN107596384ACN107596384A权利要求书1/1页1.一种自靶向抗癌纳米粒子，由表面羧酸化的金属氧化物与活性部分通过酰胺键连接构成，所述活性部分为键合有雷替曲塞的乙酰化超支化聚乙烯亚胺；所述活性部分的质量含量为10～30％；所述乙酰化超支化聚乙烯亚胺与雷替曲塞通过酰胺键连接，所述乙酰化超支化聚乙烯亚胺与雷替曲塞的摩尔比为1:1～8。2.如权利要求1所述的自靶向抗癌纳米粒子，其特征在于，所述表面羧酸化的金属氧化物为表面包覆有柠檬酸的Fe3O4纳米粒子。3.如权利要求1或2所述的自靶向抗癌纳米粒子，其特征在于，所述自靶向抗癌纳米粒子的平均粒径为100～200nm。4.一种权利要求1～3任一项所述的自靶向抗癌纳米粒子的制备方法，包括如下步骤：(1)将雷替曲塞、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和极性有机溶剂混合，对雷替曲塞进行活化；将所述活化所得活化液与超支化聚乙烯亚胺混合，进行第一酰胺化反应，得到键连有雷替曲塞的超支化聚乙烯亚胺；(2)将表面羧酸化的金属氧化物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺和水混合，对所述表面羧酸化的金属氧化物进行活化，得到表面羧酸化的金属氧化物活化液；(3)将所述步骤(2)得到的表面羧酸化的金属氧化物活化液与所述步骤(1)得到的键连有雷替曲塞的超支化聚乙烯亚胺混合，进行第二酰胺化反应，得到自靶向抗癌纳米粒子前驱体；(4)将所述步骤(3)得到的自靶向抗癌纳米粒子前驱体与三乙胺和水混合，得到碱性前驱体溶液；向所述碱性前驱体溶液中加入乙酸酐，进行乙酰化反应，得到自靶向抗癌纳米粒子；所述步骤(1)和步骤(2)之间没有时间顺序的限定。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中雷替曲塞与超支化聚乙烯亚胺的摩尔比为0.5～10:1。6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中表面羧酸化的金属氧化物与键连有雷替曲塞的超支化聚乙烯亚胺的质量比为2～5:1。7.如权利要求4～6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一酰胺化反应和第二酰胺化反应的反应温度独立地为15～35℃，所述第一酰胺化反应和第二酰胺化反应的反应时间独立地为20～30h。8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中自靶向抗癌纳米粒子前驱体与三乙胺的质量比为1:20～30。9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中自靶向抗癌纳米粒子前驱体与乙酸酐的质量比为1:20～30。10.如权利要求4或9所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰化反应的反应温度为15～35℃，所述乙酰化反应的反应时间为10～15h。2CN107596384A说明书1/13页一种自靶向抗癌纳米粒子及其制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种自靶向抗癌纳米粒子及其制备方法。背景技术[0002]雷替曲塞(Raltitrexed)简称RTX，是由英国泽内卡公司研制的新型抗癌药物，其化学名称为N-{5-{N-{(3,4-二氢-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉基)-甲基}-N-甲氨基}-2-噻吩基}-L-谷氨酸。雷替曲塞于1996年在英国上市，已成为晚期结肠癌和直肠癌治疗的一线药物。此外，国内外Ⅰ、Ⅱ期临床试验均已评估雷替曲塞单药或联合用药在治疗胃癌、胰腺癌、食管癌