氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN116019784A(43)申请公布日2023.04.28(21)申请号202310226259.7A61P35/00(2006.01)(22)申请日2023.03.10(71)申请人常州大学地址213100江苏省常州市武进区湖塘镇滆湖中路21号(72)发明人胡航李乾许幸健邓长江刘欣徐德锋(74)专利代理机构常州智慧腾达专利代理事务所(普通合伙)32328专利代理师曹军(51)Int.Cl.A61K9/51(2006.01)A61K31/337(2006.01)A61K47/61(2017.01)C08B31/12(2006.01)权利要求书3页说明书10页附图3页(54)发明名称氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法。所述氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，由结构通式如(Ⅰ)所示的聚合物在水溶液中自组装形成CN116019784ACN116019784A权利要求书1/3页1.一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，其特征在于，由结构通式如(Ⅰ)所示的聚合物在水溶液中自组装形成2.根据权利要求1所述的氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，其特征在于，所述的式(Ⅰ)化合物在水溶液中自组装形成水合直径为60～200nm的纳米颗粒。3.根据权利要求1所述的氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，其特征在于，所述的式(Ⅰ)化合物的制备反应式如下所示：2CN116019784A权利要求书2/3页4.根据权利要求3所述的氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的制备方法包括如下步骤：(1)氨基化羟乙基淀粉HES‑NH2的制备：以羟乙基淀粉和3‑溴丙胺溴氢酸为原料，在含有氢氧化钠的水溶液中反应24小时，然后加入至甲醇中沉淀，离心分离沉淀，甲醇洗涤3次，超纯水溶解，以稀盐酸调节pH至5～6，于超纯水中透析3天，冷冻干燥得到氨基化羟乙基淀粉；(2)3,3’‑二硒二丙酸‑多西他赛偶联物DTX‑DSeDPA的制备：以多西他赛DTX和3,3’‑二硒二丙酸DSeDPA为原料，以1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI为缩合剂，在二氯甲烷中加热至40℃反应24小时，然后将反应液旋干，加二甲基亚砜溶解，于超纯水中透析3天，冷冻干燥得到3,3’‑二硒二丙酸‑多西他赛偶联物；(3)羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物HES‑SeSe‑DTX的制备：以步骤(1)中制备的氨基化羟乙基淀粉和步骤(2)中制备的3,3’‑二硒二丙酸‑多西他赛偶联物为原料，以1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以4‑二甲氨基吡啶为催化剂，以二甲基亚砜为溶剂，加热至50℃反应24小时，然后冷却至室温，于超纯水3CN116019784A权利要求书3/3页中透析3天，冷冻干燥后得到羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物；(4)式(Ⅰ)化合物Biotin‑HES‑SeSe‑DTX的制备：以步骤(3)中制备的羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物和D‑生物素为原料，以1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以4‑二甲氨基吡啶为催化剂，以二甲基亚砜为溶剂，加热至50℃反应24小时，然后冷却至室温，于超纯水中透析3天，冷冻干燥后得到生物素修饰的羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物，即式(Ⅰ)化合物。5.一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，包括如下步骤：(1)以羟乙基淀粉和3‑溴丙胺溴氢酸为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应，制备氨基化羟乙基淀粉；(2)以多西他赛和3,3’‑二硒二丙酸为原料，通过缩合反应制备3,3’‑二硒二丙酸‑多西他赛偶联物；(3)以氨基化羟乙基淀粉和3,3’‑二硒二丙酸‑多西他赛偶联物为原料，通过缩合反应制备羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物；(4)以羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物和D‑生物素为原料，通过缩合反应制备生物素修饰的羟乙基淀粉‑多西他赛偶联物，该偶联物可以在水溶液中自组装形成纳米颗粒。6.根据权利要求5氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的羟乙基淀粉的分子量为20kDa～450kDa，羟乙基取代度为0.4～0.6，羟乙基淀粉中脱水葡萄糖单元、3‑溴丙胺溴氢酸和氢氧化钠摩尔比为1:1～2:7～9，甲醇用量为反应液体积的10倍。7.根据权利要求5氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的多西他赛、3,3’‑二硒二丙酸和1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2～1.5:10～20。8.根据权利要求5氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，其特征在于，步