2021年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗综述题库.doc

晚期非小细胞肺癌靶向治疗（综述）-03-10来源：丁香园作者：张波曾几何时，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者只能接受化疗。但是，其疗效已经到了一种瓶颈期，无法再进一步。可喜是，随着人们对分子遗传学结识不断增强，NSCLC被细分为各种不同分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药应用，明显改进了NSCLC患者预后。带有表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排肿瘤患者一线治疗中，化疗并没有一席之地，除非该患者“可药化驱动基因（druggabledriveroncogene）”缺失。年2月17日Kumarakulasinghe等在respirology上发布综述，全面讨论临床有关驱动基因突变状况、肺腺癌和鳞癌最新分子分型、分子靶向药物在治疗中地位及其耐药机制。肺癌是肿瘤世界头号杀手。在年，预测将有224210名新确诊肺癌患者，并且其中大某些为晚期NSCLC。在很长一段时间里，人类面对晚期NSCLC只能使用“含铂类药物化疗”这一招。这招与最佳支持治疗相比，虽然一定限度上增长了患者总生存期（OS），但它上限也仅限于20%反映率和8-10个月中位生存期。随着分子遗传学研究不断进展，人们慢慢尝试辨认导致NSCLC核心基因突变。这些存在于癌基因上遗传变异能编码调控细胞增殖和存活信号蛋白。癌基因依赖这个概念应运而生，而它存在基本，是“肿瘤生存非常依赖于单一癌基因表达”这一观点。详细到NSCLC，其癌基因依赖特性已被证明，也因而诞生了各种特异性分子靶向药物。肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上大户，是最常用组织亚型。这样分型意义在于，随机实验成果表白，非鳞状NSCLC使用铂-培美曲塞效果优于铂-吉西她滨。肺腺癌可以依照有关驱动基因突变进一步细提成更多亚群（图1）。截止当前，这些驱动基因涉及EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大概占20-30%病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR1）基因扩增，盘状构造域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因扩增和突变比较常用（图1）。针对上述变异靶向治疗药物在临床上也的确非常有效。图1.非小细胞肺癌遗传变异简要状况EGFR突变EGFR又叫HER1或者ErbB1，是ErbB受体家族四大成员之一。EGFR过度频繁表达能激活下游重要信号通路（如ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因而，在NSCLC研究中，EGFR始终是一种热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样初期小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗NSCLC患者。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出EGFRTKI则在此基本上有了长足发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量/无吸烟史等临床特点可以增长EGFRTKI治疗敏感率。这个结论分子基本是，18-21号外显子突变（最常用是19号外显子缺失和21号外显子上L858R位点突变）能编码出大量EGFR酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变状况45%和40%。此外尚有18号外显子突变及20号外显子插入突变，占总突变状况5%-10%。18号外显子突变能增长EGFRTKI敏感性，而20号外显子突变却会导致EGFRTKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特性患者中更加常用。肺腺癌患者中，大概有15%白种人和30-50%东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史东亚人，这项比例高达50-60%。多项研究表白，对于初发敏感性EGFR突变NSCLC患者，应用TKI治疗在反映率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）成果表白，对于经选取NSCLC患者，吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂化疗。但对于EGFR野生型患者，TKI治疗效果并不抱负，1.5个月PFS完败于化疗组6.5个月。在其她随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改进有EGFR基因突变患者ORR和PFS。这些研究为晚期NSCLC合理治疗提供了根据。因而，晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测，并依照突变状况选取与否行EGFRTKI一线治疗。普通状况下患者对EGFRTKI耐受性良好。EGFRTKI常用副作用涉及痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少浮现3级-4级不良反映，故较少浮现调节剂量和停药。坏消息是，所有接受TKI治疗患者最后会浮现耐药，并最后导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们通过重复活检已经发现了TKI治疗耐药某些分子机制。例如，大概有50%获得性耐药患者身上浮现了前文提及20号外显子（T790M）变异。此外，MET扩增（5%）、