磷酸西他列汀的合成路线设计 5.docx

单位代码：007分类号：R9本科毕业论文磷酸西他列汀的合成路线设计摘要：第一个能够对Ⅱ型糖尿病中的二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-4）起到治疗作用的抑制剂药物是磷酸西他列汀，它是由默克公司进行研究发现的。本药品可以控制血糖，再加以控制饮食和运动效果更佳。本文通过分析对比国内外有关磷酸西他列汀的资料，查找其的合成步骤，并而且以文献的案例为参考，以2,4,5-三氟苯乙酸和以2,4,5-三氟苄溴为起始原料两种方法，探索设计出一条以2,4,5-三氟苯乙酸作为起跑点，然后把3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯当做中间点，使得它们二者产生反应，从而制造出磷酸西他列汀，这是一条新的磷酸西他列汀生产路线，为磷酸西他列汀的生产应用提供参考。关键词：磷酸西他列汀；合成；2,4,5-三氟苯乙酸；2,4,5-三氟苄溴1SyntheticroutedesignofSitagliptinphosphatemonohydrateAbstract：Sisalectinphosphate,developedbyMerck,isthefirstdrugoftheclassofdipeptidylpeptidase-IV(DPP-4)inhibitorsforthetreatmentoftype2diabetes.Thismedicinecancontrolbloodsugar,andthencontroldietandexercisebetter.Thispaperanalyzesandcomparesthesynthesismethodsofsitagliptinphosphateindomesticandforeignliteratures,andreferences2,4,5-trifluorophenylaceticacidand2,4,5-trifluorobenzylbromideintheliterature.Twomethodsofrawmaterials,andexploredthedesignofanintermediateof2-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoatewith2,4,5-trifluorophenylaceticacidasthestartingmaterial.Anewrouteforthesynthesisofsitagliptinphosphateprovidesareferencefortheproductionofsitagliptinphosphate.Keywords:sitagliptinphosphate;synthesis;2,4,5-trifluorophenylaceticacid;2,4,5-trifluorobenzylbromide目录1绪论11.1抗糖尿病药物的研究进展12磷酸西他列汀的概述12.1结构与性质12.2磷酸西他列汀的药理作用23磷酸西他列汀合成的方法33.1以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料33.1.1合成路线一33.1.2合成方法二43.1.3合成方法三53.2.4合成方法四63.2以2,4,5-三氟苄溴为起始原料73.2.1合成方法74磷酸西他列汀的合成路线设计94.1合成路线设计的原则94.2合成路线设计路线94.2.1中间体麦氏酸（2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮）的合成设计94.2.2中间体3-氧代-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸乙酯的合成设计104.2.3中间体(R)-N-苄氧基-4-[1-甲基-(2,4,5-三氟苄基)]-2-氮杂环丁酮的合成设计124.2.4磷酸西他列汀的合成设计125．结论与展望13参考文献14致谢1681绪论按照国家数据显示，在全球范围内，糖尿病患者中患有的是2型糖尿病的人有90%之多。治疗2型糖尿病效果良好的药物即为磷酸西他列汀。在2009年的时候，磷酸西他列汀被国家食品药品监督管理局正式批准国内上市。这种药剂第一个被用来对2型糖尿病的DPP-IV起到作用，产生了深远影响。在2010年，磷酸西他列汀已经在治疗糖尿病药物中占了一席之地了。目前国内生产磷酸西他列汀的企业主要有默克（Merck）旗下位于上海的子公司生产的捷诺维，2017年的销售额已达到37.37亿美元。1.1抗糖尿病药物的研究进展糖尿病（DM，DiabetesMelitus）是一种由环境和遗传相互作用而引起的慢性代谢性疾病[1]。造成糖尿病的原因是胰岛素相对或者绝对的欠缺。其典型特征为吃得多、饮得多、尿得多，人消瘦，同时可能伴有肾脏疾病、眼疾、糖尿病足、心脑血管疾病以及非酮症高渗性高血糖性昏迷、糖尿病酮症酸中毒等慢性并发症，导致患者死亡。糖尿病可以分为四种：①胰岛素依赖型1型糖尿病，它是自体免疫疾病的一种，主要病发在青少年时期