抗肿瘤分子靶向药靶点总结.doc

分子靶向药比传统化疗药的疗效高明一筹，毋庸置疑，但是价格却贵了许多。因为西药单体的作用分得太细，所以也是要多种药物综合使用，包括分子靶向药与传统化疗药联合，而且分子靶向药的副作用也不可避免（比直接抑制分裂增殖的传统化疗药相比副作用好些，因为分子靶向药主要是针对细胞核外的相关分子），西药提纯自作聪明地想单挑，但疾病往往并不这样。药学终究不是临床，化学终究也不是生命的本质，总统终究不是一个国家，分子靶向药最多也是减慢恶性肿瘤进程罢了，这是大家要明白的，点到为止。背景知识的介绍：①表皮生长因子受体（EGFR）家族是一类跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶。EGFR家族是由4个成员组成：HER-1(EGFR)、HER-2(Neu)、HER-3和HER-4。HER-2和HER-3并不与任何已知配体结合，而是结合其他EGFR家族成员形成异质二聚体。EGFR也被发现存在于细胞核内。K-RAS是EGFR信号转导的下游因子，K-RAS突变可激活RAF/MEK/ERK信号通路。②间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）是继表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）之后在非小细胞肺癌（nonsmall-celllungcancer，NSCLC）中发现的第2个靶向治疗的靶点。ALK融合基因发生于3%~7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。EML4－ALK是肺癌ALK融合的主要类型，ALK受体酪氨酸激酶调控RAS－MAPK和PI3K－AKT信号转导。③间质上皮转化（mesenchymalepithelialtransition,MET）受体是c-MET原癌基因编码的蛋白产物。MET是目前唯一已知的HGF受体。HGF/SF与MET在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET的自身磷酸化。许多原发及转移的肿瘤中出现MET基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激酶活化。还认为MET和HGF过表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗的耐受。EGFR可与胰岛素样生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）结合参与调控下游的激酶通路如HGF/c-MET通路。作用于该通路的药物有：西妥昔单抗、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼等。④血管生成相关的：血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）及其受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR）是内皮细胞增殖形成新生血管的关键步骤。同时，血小板源生长因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）及其受体（plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）对肿瘤基质的调节至关重要，其激活可导致细胞外膜和血管平滑肌的生成和稳定。胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）及其受体IGFR1在VEGF刺激血管生成中发挥重要作用，抑制IGF-R1可以抑制血管生成。⑤免疫相关的：细胞程序性死亡受体1（PD-1）主要在激活的T淋巴细胞和B淋巴细胞中表达，功能是抑制免疫细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫性疾病。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞高表达配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，继续杀伤肿瘤细胞。正常情况下，T细胞可经第一信号(抗原－抗体复合物)和第二信号(CD28/B7介导的活化信号)通路激活，而CTLA－4与CD28/B7活化信号结合后，会产生抑制T细胞激活的信号，进而抑制特异性T细胞活化。阻断CTLA－4和CD28/B7结合，去除抗肿瘤免疫抑制，从而调动免疫细胞，识别肿瘤抗原，就可启动特异性抗肿瘤免疫反应。⑥几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的信号，以及大部分细胞因子的信号、抗原结合淋巴细胞表面受体诱发细胞各种反应，都离不开酪氨酸激酶（TyrosineKinase）受体通路。有两个家族的酪氨酸激酶：跨膜受体的激酶和胞质的非受体激酶。非抗体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要依靠和ATP结合域的相互作用。⑦哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）作为PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，通过激活核糖体激酶调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。近年来，PI3K/Akt/mTOR通路备受关注，mTOR抑制剂在针对神经内分泌肿瘤、肾癌、乳腺癌等一系列临