急性髓细胞白血病治疗新进展.docx

急性髓细胞白血病治疗新进展【关键词】急性髓细胞白血病基础研究临床治疗急性髓细胞白血病是一种常见的血液恶性肿瘤,占全部急性白血病的70％左右，发病率大约为46／10万人。美国2004年中发病病例为10000例左右，每年死亡病例为7100例左右，占70％左右，是严重危害人类身体健康的疾病。急性髓细胞白血病治疗在近20年来已经取得很大进展,无论是在基础研究或者临床治疗上。对于急性髓细胞白血病的治疗，如分子靶向治疗、诱导分化治疗、联合化疗、造血干细胞移植等多种治疗方法已经取得可喜疗效,部分白血病还成为可治愈的恶性肿瘤之一［1］。现将目前急性髓细胞白血病的基础研究和临床治疗的进展做一综述。1基础研究11AML的分子靶向治疗酪氨酸激酶-3的基因在不成熟的造血细胞、胎盘、性腺和脑组织中都有表达［2］。70%～100%的急性髓细胞白血病都有高水平FLT3的表达。30%～50%的AML有FLT3突变。伴有FLT3基因突变的AML,预后不良。FLT3基因突变时,酪氨酸激酶活性增强,引起白血病细胞增殖。针对FLT3的抑制性靶向药物至少已研制出四种：CEP2701、MLN518、PKC412、SU25416。日本儿童血液中心应用酪氨酸激酶抑制剂SU25416治疗12例复发AML,有6例完全缓解,CR者用SU25416单药维持,CR持续达10个月。2002年美国报道30%～40%AML伴有FLT3突变,预后不佳，经用FLT3抑制剂治疗伴有FLT3突变的AML的Ⅱ、Ⅲ期研究,可使这类AML获得CR。12法尼基转移酶抑制剂RAS基因在细胞信息传递系统中起重要作用,研究发现15%～25%AML有RAS基因突变及其异常表达，RAS基因在作用之前需要FT的激活,法尼基转移酶抑制剂通过阻断法尼基化来防止RAS基因的翻译后修饰，从而防止其向细胞膜的移位及活化。研究较多的法尼基转移酶抑制剂有R115777、Sch-66336、BNS-214662，主要用于AML复发、慢性骨髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化。R115777是FT抑制剂,已试用于临床治疗急性髓细胞白血病［3］。13CD33膜蛋白CD33是一种分子质量为3912kD的膜蛋白,是髓系造血细胞特异的膜抗原，在各种骨髓祖细胞、部分早幼粒、中幼粒、晚幼粒细胞表达，90%患者AML细胞表达CD33，抗CD33单抗可以靶相结合CD33+白血病细胞。将一种抗生素—加利东酶素结合在此单抗上,成为一种有效的治疗复发的AML靶向药物,商品名为Mylotarg［4，5］。用Mylotarg单一药物治疗142例CD33阳性第一次复发的AML,总的有效率为30%,其中16%达CR,中性生存期519个月。Mylotarg可与其他化疗合用治疗AML。Mylotarg与氟达拉宾、阿糖胞苷和环孢素合用治疗39例AML,CR率46%,中位生存期8个月［6］。CD33是个比较理想的靶抗原。14Bcl-2基因Bcl-2是滤泡型B细胞淋巴瘤/白血病的缩写,人Bcl-2基因是从与滤泡性淋巴瘤相关的t染色体易位的断裂点克隆到的。在此易位中,Bcl-2从其正常位点易位到与位于14q32的免疫球蛋白重链座位并列的位置,这导致在淋巴瘤细胞中该基因的转录启动以及Bcl-2蛋白的过度表达。该基因的功能是抑制细胞凋亡,在有些增殖快的肿瘤中以及有些难治性白血病中高表达。设计Bcl-2反义寡核苷酸如已试用于临床的G3139,对有些难治性白血病有治疗作用［7］。Bcl-2反义分子G3139以Bcl-2为攻击目标加速细胞凋亡。Bcl-2反义分子ABT-737通过调节BCL-2蛋白家族起作用。Andreeff小组发现，ABT-737可以有效杀灭AML细胞株及从AML患者得到的幼稚细胞，成为可以治疗不同类型白血病及癌症的崭新疗法。AML细胞中如果同时有另一种抑制凋亡蛋白MCL-1过度表达，则ABT-737没有效果。对髓细胞白血病来说，MCL-1也许比Bcl-2更重要，因为细胞中MCL-1水平很高时，药物往往不起作用，而且这类患者预后更差。15新型蛋白质-Tribbles美国宾西法尼亚大学医学院研究人员发现了与急性髓细胞白血病有关的新型蛋白质-Tribbles。它与人类恶性肿瘤的直接关系是第一次被阐述。这是一种新的人类癌症相关蛋白，在造血干细胞中表达，Tribbles与AML有关。第一，对小鼠进行基因修饰，使其造血干细胞中表达Tribbles-2后，这些小鼠均发生AML。第二，AML时C/EBPa常发生突变，而Trib-2抑制了此蛋白的作用。第三，AML患者血样中Tribbles蛋白水平升高。Tribbles实际上起到一个支架的作用，将多种物质结合在一起形成复合体，调节蛋白降解。正常细胞功能需要蛋白降解，但Tribbles基因的表达错误将导致抑制肿瘤的蛋