Toll样受体介导的抗病毒天然免疫.docx

Toll样受体介导的抗病毒天然免疫【关键词】Toll样受体天然免疫信号转导病毒能否在细胞内生存和复制取决于宿主的抗病毒机制。天然免疫作为机体抗感染免疫的第一道防线,主要在获得性免疫(Adaptiveimmunity)活化前,发挥抗感染作用。天然免疫系统的细胞可表达模式识别受体,以识别病原体的结构成分。Toll样受体就是一类PRR。目前,已发现的人类TLR家族成员有11种,其中识别病毒的有:TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9,它们如同天然免疫的“眼睛”,监视与识别PAMP,启动细胞内信号转导通路,诱导特异性基因表达,分泌细胞因子/趋化因子,发挥抗病毒作用。以TLR为靶位,抑制或激活TLR表达或调控TLR信号通路,不仅是炎性疾病新的治疗策略,而且还可作为药物设计和疫苗研制的新靶点。现就TLR对病毒的识别及信号转导途径作一简要综述。1TLR的分子特征迄今,在人类已发现的TLR家族成员有11种,它们在细胞内均有一定的分布。TLR1、2、4、5、6表达于细胞表面,TLR3、7、8、9存在于细胞的胞内体。在首次遇到抗原的细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞均可高水平表达多种TLR。然而,TLR的表达并不局限于这些细胞。在大多数细胞和组织中,虽然TLR的表达种类和水平有限,但体内的大多数细胞似乎至少能表达一种TLR。TLR家族的每个成员都有类似的结构特征,它们均属I型跨膜蛋白,由胞外区、跨膜段和胞内区3部分组成。胞外区富含亮氨酸重复序列,能识别病原体成分;胞内区有一个Toll/IL1R区域,是高度保守的蛋白质相互作用区,通过与转接分子的相互作用转导信号。TIR是Toll样蛋白和IL1R向下游进行信号转导的核心元件,这一区域关键位点突变或序列缺失将阻断信号向下传递。通过对果蝇、爬行动物、鸟类和哺乳动物DNA序列比较分析,发现TIR基因具有很高的保守性,而胞外LRR结构域的同源性却较低。2TLR对病毒的识别TLR对病原体成分的识别有明确的“分工”:①TLR1/TLR2异二聚体识别三酰基脂肽;②TLR2/TLR6异二聚体识别二酰基脂肽;③TLR4识别细菌脂多糖(LPS)和病毒包膜糖蛋白;④TLR3感受双链RNA分子;⑤TLR5识别来自鞭毛虫的鞭毛蛋白;⑥TLR7/8是单链RNA的识别受体;⑦TLR9的配体是含未甲基化CpG基序的DNA;⑧TLR11感受引起膀胱和肾脏感染的细菌。对病毒而言,识别PAMP的TLR有:TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8和TLR9。TLR9对含CpGDNA基序病毒的识别未甲基化的CpG二核苷酸的免疫刺激特性首先在细菌DNA中发现。细菌DNA在体外能诱导B细胞增殖,而脊椎动物DNA不能。合成的含CpG基序的寡脱氧核糖核酸(OND),可以模拟细菌CpGDNA产生刺激效应,如细胞因子的产生、B细胞增殖和DC成熟等,但TLR9缺陷型小鼠这些反应均消失,表明TLR9是识别CpGDNA的受体[1]。单纯疱疹病毒1、HSV2、小鼠巨细胞病毒、人巨细胞病毒和腺病毒,因其基因组富含CpGDNA基序,可通过TLR9活化炎症细胞因子和IFNα的分泌,并发现TLR9介导的对HSV1、HSV2和MCMV应答的IFNα分泌是MyD88依赖的方式。类浆细胞DC病毒的识别。然而,ssRNA的哪些区域是TLR7/8结合与活化所必需的？仍处于争论之中。尤其是,TLR7和TLR8是否识别特异性基序还未达成共识。游离的鸟苷和尿苷的混合物似乎能通过TLR7或TLR8充分活化人PBMC,而富集的GU或合成的多聚URNA寡核苷能充分活化小鼠TLR7[4,6]。Diebold等进一步描述了需要U残基的特征,并发现在ssRNA内U残基的频率和间隔可影响RNA序列的刺激能力。因此,TLR7和TLR8可能识别不同来源的RNA,在介导区分病毒RNA和自身RNA中起重要作用。TLR7和TLR8均被类似的ssRNA配体活化,它们对病毒识别的相对作用很难区分。TLR7缺陷型小鼠的研究证实,该受体对几个单链RNA病毒的识别是必需的,如甲型流感病毒、水泡性口膜炎病毒。TLR8在小鼠中的特殊作用还未证实,但TLR7缺陷型小鼠的表型证明,TLR7和TLR8在病毒识别中起非重复的作用。TLR8是否为识别一群特殊的病毒所必需？尚不清楚。TLR7和TLR8的作用在小鼠和人似乎不同。Jurk等观察到,与人TLR8相比,小鼠TLR8对合成的R848配体没有应答。这一发现提示小鼠TLR8与人TLR8没有相同的特异性。其原因可能是由于它们遇到的病毒类型不同,这种特异性发生了进化。TLR3对双链RNA病毒的识别TLR3是识别双链RNA(dsRNA)的受体。dsRNA类似物poly(I∶C)因其具有免疫刺激能力而引起人们的极大关注。TLR3缺陷型小