甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评价.docx

甲磺酸加替沙星胶囊人体药代动力学及生物等效性评价【摘要】目的：研究甲磺酸加替沙星胶囊在健康人体内的药代动力学及相对生物等效性.方法：采用双周期随机交叉、自身对照试验设计法,将18例男性健康志愿者随机分为两组,分别单剂量口服甲磺酸加替沙星胶囊400mg和甲磺酸加替沙星片400mg，经1w清洗期后交叉换药，以高效液相色谱法测定受试者服药后血浆中加替沙星的经时浓度，计算加替沙星药动学参数,以双单侧t检验统计法比较两种甲磺酸加替沙星制剂是否具有生物等效性.结果：甲磺酸加替沙星在人体内的处置为一级吸收单室模型，试验品和参照品的主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC分别为：为(±)和(±)h，(±)和(±)mg・L-1，(±)和(±)mg・h・L-1；试验品的相对生物利用度为%.结论：甲磺酸加替沙星具有口服后吸收快、血药浓度较高、体内平均滞留时间较长的特点；两种甲磺酸加替沙星制剂在人体内具有生物等效性().【关键词】甲磺酸加替沙星；药代动力学；生物利用度；色谱法，高压液相0引言甲磺酸加替沙星是近3年由我国研制的第四代喹诺酮类药物，属国家一类新药.与前三代喹诺酮类药物相比，甲磺酸加替沙星不但扩大了抗菌谱［1,2］，降低了喹诺酮类药物特有的光稳定性差的缺点［1］，而且其抗菌活性更强［3,4］.甲磺酸加替沙星与日本杏林制药株式会社研发的盐酸加替沙星相比，改善了水溶性差的不足，更易于机体吸收.目前，关于甲磺酸加替沙星在人体内的药动学及生物等效性研究国内外报道较少，我们采用HPLC法研究甲磺酸加替沙星胶囊在健康人体内的药代动力学特征及相对生物等效性，以期为该药今后在临床安全有效、合理经济的使用提供依据［5-7］.1材料和方法1材料①仪器：LC10AVP高效液相色谱系统，含两台LC10ATvp型7725型进样阀，CTO10Asvp柱箱，Classvp色谱工作站(Shimadzu，Japan)，ShimpackCLCODSC18分析色谱柱，甲醇为色谱级,其它试剂均为分析纯.②药品：受试品甲磺酸加替沙星胶囊(河南康泰制药集团公司,批号20010922,100mg/粒);参照品甲磺酸加替沙星片(河南康泰制药集团公司,批号20010920，100mg/片).甲磺酸加替沙星对照品(中国药品生物制品检定所，含量％).③色谱条件：ShimpackCLCODSC18分析色谱柱；流动相为∶甲醇∶水∶十二烷基硫酸钠=500mL∶500mL∶g(磷酸调pH=)，流速1mL・min-1，检测波长为292nm.2方法柱效及对称因子测试在上述条件下，以加替沙星标准液测试，理论塔板数为7408，柱效良好，对称因子为，可满足试验测试的要求.血浆样品测定精取待测样品血浆mL于尖底2mL的离心试管中,精密加入200mL・L-1的高氯酸200μL，漩涡振荡1min，离心8min，取上清液100μL进样，外标法定量，色谱工作站自动计算并打印加替沙星的色谱峰面积，将峰面积代入标准曲线方程，求出加替沙星的血浆浓度.标准曲线的制备取空白混合人血浆mL共7份,分置于试管中，加入适量加替沙星标准液，使血浆中加替沙星浓度依次分别为,,,,,和mg・L-1，按下述血浆样品测定方法操作，以加替沙星的血浆浓度C对加替沙星的色谱峰面积作线性回归，求得加替沙星的标准曲线方程为：C=×(r=，n=6).方法回收率取空白血浆3份，加入适量的加替沙星标准液，分别配成高、中、低3个浓度的加替沙星样品,和mg・L-1，按样品测定法各测定含量6次，计算方法回收率x±s，依次分别为(±)%,(±)%和(±)%.方法精密度取空白血浆加入适量加替沙星标准液，配制成高、中、低浓度分别为,和mg・L-1血浆样品，在一日内按样品测定法重复测定6次，求得加替沙星日内RSD分别为%,%,%.将上述3个浓度的样品在8d内陆续各重复测定6次，求得对应的日间RSD分别为%,%和%.志愿者及实验设计18例男性健康志愿者,年龄18~40岁,质量kg,身高(±)cm;血、尿常规、肝功、肾功及心电图检查均正常，无药物过敏史，试验方案经西京医院伦理委员会批准通过.西京医院临床药理基地与18人均签署知情同意书.将18人随机分为两组，试验前2wk及实验期间禁服用其他任何药物，实验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料.两组受试者在禁食10h后于次日晨分别空腹用240mL温开水口服试验品和参照品.服药前抽取空白血样5mL，服药后,,,1,,2,3,6,8,12和24h分别采静脉血5mL，置无菌抗凝试管中，离心分离出血浆置于无菌干燥塑料管中，于-20℃闭光保存，经1wk清洗期后两组受试者交叉换药，实验方法同前，在14d内完成加替沙星的血药浓度测定.数据处理Tmax和Cmax均采用实测值，以梯形法求算AUC，以消除相血药浓度对数与时间的回归方程计算体内消除半衰期.甲磺酸加