人参皂苷Rg1通过激活Nrf2.pdf

中国药理学通报ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ２０２３Ｏｃｔ；３９（１０）：１９０５～１３·１９０５·网络出版时间：２０２３－０９－２７１５：３４：４８网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｌｉｎｋ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｕｒｌｉｄ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０９２６．１４３６．０３６人参皂苷Ｒｇ１通过激活Ｎｒｆ２／ｘＣＴ／ＧＰＸ４通路抑制神经元铁死亡改善缺血性脑卒中损伤胡凯超１，２，高岩２，何佳琦１，２，楚世峰１，张钊１，陈乃宏１，２（１．中国医学科学院药物研究所神经科学中心，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京１０００５０；２．天津中医药大学中药学院，天津３０１６１７）ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２３０１００２文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）１０－１９０５－０９开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ２８４１；Ｒ３２２８１；Ｒ５９１１；Ｒ７４３３１摘要：目的研究人参皂苷Ｒｇ１对缺血性脑卒中后神经元铁死亡的抑制作用及其机制。方法细胞水平建立ＨＴ２２细缺血性脑卒中约占脑卒中患病人口总数的胞氧糖剥夺／复氧（ｏｘｙｇｅｎｇｌｕｃｏｓｅｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ／ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ，８７％，是由脑部血管堵塞引起的脑组织缺血、缺氧性ＯＧＤ／Ｒ）模型，ＣＣＫ８法检测Ｒｇ１对ＯＧＤ／Ｒ损伤后ＨＴ２２细脑损伤，具有高发病率、高致死率、高致残率等特点，胞活力的影响，试剂盒检测细胞铁死亡标志物ＧＳＨ／ＧＳＳＧ、给社会和家庭造成沉重负担［１］。迄今为止，唯一被ＳＯＤ、ＭＤＡ和Ｆｅ２＋含量的影响；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测细胞ＧＰＸ４、ｘＣＴ和Ｎｒｆ２蛋白的变化；ＭＬ３８５干预Ｎｒｆ２验证其在Ｒｇ１调ＦＤＡ批准治疗缺血性脑卒中的溶栓药物重组组织节ＯＧＤ／Ｒ引起的细胞铁死亡中的作用。动物水平建立大鼠型纤溶酶原激活剂（ｒｔＰＡ）具有治疗时间窗短，易引短暂性大脑中动脉阻塞（ｍｉｄｄｌｅｃｅｒｅｂｒａｌａｒｔｅｒｙｏｃｃｌｕｓｉｏｎ，发出血转化等缺点［２］，而在血流恢复后神经系统又ＭＣＡＯ）再灌注模型，分为假手术组、模型组、Ｒｇ１治疗组（４０会遭受到不同程度的缺血／再灌注（ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｍｇ·ｋｇ－１）和Ｆｅｒ１铁死亡抑制剂组（０２ｍｇ·ｋｇ－１）。缺血ｆｕｓｉｏｎ，Ｉ／Ｒ）损伤，包括线粒体功能障碍、兴奋性毒９０ｍｉｎ后拔栓并给药，再灌注２４ｈ后进行ＺｅａＬｏｎｇａ和Ｇａｒ性、氧化应激、炎症反应、凋亡、铁死亡［３］等其他病ｃｉａＴｅｓｔ评分评估神经受损程度；透射电镜观察皮质神经元理过程［４］。因此，针对Ｉ／Ｒ损伤的关键步骤去寻找线粒体形态变化；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＧＰＸ４和ｘＣＴ蛋白水平。有效的神经保护剂对缺血性脑卒中的治疗具有重要结果Ｒｇ１能明显提高ＯＧＤ／Ｒ后ＨＴ２２细胞存活率，上调意义。ＧＳＨ／ＧＳＳＧ比值，恢复ＳＯＤ活性，降低ＭＤＡ和Ｆｅ２＋含量，并近年来许多研究表明，铁死亡参与脑缺血进程促进ＧＰＸ４，ｘＣＴ和Ｎｒｆ２蛋白表达，而ＭＬ３８５干预明显抑制中神经细胞的损伤［５］。其主要机制是，在二价铁或了Ｒｇ１对ＯＧＤ／Ｒ后ＨＴ２２细胞存活率及ＧＰＸ４、ｘＣＴ蛋白的酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和上调作用。在体动物实验结果表明，Ｒｇ１可上调ＭＣＡＯ大鼠脂肪酸，发生脂质过氧化，从而诱导细胞死亡［６］。皮质组织ＧＰＸ４和ｘＣＴ的表达，缓解神经元线粒体的形态损具体来说，铁死亡表现出独特的形态特征，如线粒体伤，改善神经功能。结论人参皂苷Ｒｇ１可通过促进Ｎｒｆ２／收缩和线粒体膜密度增加、外部膜破裂、内部膜压缩ｘＣＴ／ＧＰＸ４通路抑制缺血性脑卒中神经元铁死亡。和完整的细胞核。在分子水平上，表现为铁蓄积式铁离子失衡和细胞内谷胱甘肽（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，ＧＳＨ）耗关键词：缺血性脑卒中；人参皂苷Ｒｇ１；铁死亡；Ｎｒｆ２；ＧＰＸ４；竭，以及谷胱甘肽过氧化物酶４（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｘＣＴｄａｓｅ４，ＧＰＸ４）失活，并伴有脂质过氧化物水平升高，最终导致细胞膜损伤和细胞死亡［７］。在参与调控收稿日期：２０２３－０３－１２，修回日期：２０２３－０６－０６基金项目：国家自然科学基金面上项目（Ｎｏ８１８７３０２６）；中国医学科铁死亡信号通路中，核因子Ｅ２相关因子２（ｎｕｃｌｅａｒ学院创新工程（ＣＩＦＭＳ）（Ｎｏ２０２１Ｉ２Ｍ１０２０）ｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄ２ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，Ｎｒｆ２）信号通路与铁作者简介：胡凯超（１９９８－），男，硕士生，研究方向：神经药理学，Ｅ死亡的发生机制具有高度的相关性。Ｎｒｆ２入核后促ｍａｉｌ：[e-mail]；进转录的多个基因在防止铁死亡的发生中起着关键张