肠道菌群和肿瘤.pdf

肠道菌群和肿瘤肠道菌群一般指人体肠道内的正常微生物，如双歧杆菌，乳酸杆菌，大肠杆菌等。人体肠道内寄生着大约10万亿个细菌，他们中的一些微生物能合成多种人体生长发育必须的维生素，有的细菌还能利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，并参与糖类和蛋白质的代谢。肠道菌群中的有益菌所产生的营养物质对人类的健康有着重要作用，一旦缺少会引起多种疾病，例如炎症反应和自身免疫疾病等1-4。肠道微生物、肠道上皮细胞以及人体免疫系统三者息息相关，他们之间的相互作用以及平衡与许多疾病有着紧密的联系，癌症也不例外5,6。对于肠道菌群会如何影响肿瘤发生，以前人们由于对肠道菌群认识的局限性，认为他们只能形成肠道微环境，最终通过调节肠道免疫反应影响肠癌的发生与进展7。一个直观的例子是腹内感染或者过度使用抗生素会增加结肠直肠癌的发病几率，这是因为肠道内部（肠道微生物、肠道上皮细胞以及人体免疫系统）的平衡被打破了，肠道微生物影响增强结肠致癌作用8。同时一些肠道微生物的代谢产物能够直接减缓致癌作用或者抑制肿瘤发生。临床研究确认肠道菌群可以用来筛查直肠癌9。研究人员还发现肠道在发生炎症时，肠道微生物的拓扑结构发生变化，最终会导致宿主免疫系统的变化10,11。2013年两篇发表在science上的文章报道引发了关于研究肠道菌群对肿瘤影响的新浪潮。他们发现肠道微生物可以显著影响包括环磷酰胺（cyclophosphamide）等几个抗癌药物所引起的宿主免疫反应，微生物可以通过影响药物活性影响肠外器官的肿瘤治疗，这使得关于肠道菌群的研究成为肿瘤研究的热点。相比于具有丰富肠道微生物的小鼠，无菌小鼠对于肿瘤靶向性治疗的反应较差。环磷酰胺药物可以改变动物的肠道菌群组成，并使一些菌种到达淋巴器官促进免疫细胞反应能力，最终提高环磷酰胺效力，而无菌小鼠则对这种药物耐药。因此，肠道微生物不仅影响肠道局部炎症，而且影响了全身炎症的形成，进而影响肠道外器官癌症的进展12,13。最新的研究还发现肠道微生物有助于一类新型抗癌药物的抑癌效果。这些抗癌药物是检查点抑制剂类（checkpointinhibitor）的通过唤醒免疫系统抵抗肿瘤的药物，然而临床研究表明该类药物对一些病人没有效果，而导致药物无效的原因正是这部分病人体内的微生物种群异常。正常情况下，免疫细胞通过表达受体来识别自体细胞而避免杀伤，然而肿瘤细胞同样能通过激活这些受体来逃避免疫细胞的杀伤，检查点抑制剂类药物则能够通过阻止肿瘤1细胞对这些受体的激活而维持免疫细胞杀伤肿瘤的能力14。然而仅有20%的黑色素瘤患者经过检查点抑制剂类药物治疗后寿命延长，而对另外80%患者没有效果15。通过研究检查点抑制剂类药物副作用肠溃疡发现，这类药物会引起肠道一部分细菌死亡，而且对无菌小鼠无效。将特定的微生物移植到无菌小鼠肠道内部，检查点抑制剂的治疗效果则会回复。通过鉴定，研究人员发现真正影响了药物对小鼠抗肿瘤效果的是双歧杆菌属的益生菌16,17。最新研究发现，肠道菌群在肿瘤的诊断中具有一定的作用。结直肠癌如果在早期、局部阶段被发现和治疗，5年内生存率超过90%，检测粪便微生物标记物具有补充现有检测方法或提供非侵入性诊断CRC的替代方案的潜力，但也存在一些局限性，比如难以检测息肉、腺瘤等早期病变，阴性结果或产生误导，且也难以应用于IBD、2型糖尿病等肠道菌群已经异常的高危人群18。同样有研究指出，唾液菌群可能在口腔癌症的诊断中具有一定作用。口腔鳞状细胞癌患者的肿瘤和非肿瘤组织菌群不同，菌群可作为生理本质变化的潜在生物标记物，绘制口腔和口咽鳞状细胞癌患者的菌群变化图谱，可提高对口腔肿瘤病理生物学的认识，有助于设计新的诊断和治疗策略19。化疗相关耐药性是肿瘤治疗中存在的重要问题，有研究指出，肿瘤内的细菌介导肿瘤产生对化疗药物吉西他滨的耐药性在结肠癌小鼠模型中发现，肿瘤内的γ变形菌门可使肿瘤产生对吉西他滨的耐药性，利用抗生素环丙沙星处理后可消除耐药性，而在113名胰腺导管腺癌（PDAC）患者中发现，有76%的患者的肿瘤中存在细菌，且大多数为γ变形菌门20。部分食物可以通过调整肠道菌群来取得抗肿瘤等促进健康的效果，比如食用蘑菇具有抗过敏、抗胆固醇、抗肿瘤、抗癌症等效果，蘑菇中富含几丁质、半纤维素、β/α葡聚糖、甘露聚糖、木聚糖、半乳聚糖等碳水化合物。蘑菇可作为益生元促进肠道菌群的生长，综述蘑菇中的物质对肠道菌群的益生作用。蘑菇中的重要成分香菇多糖可降低厚壁菌门/拟杆菌门的比值并改善肠道菌群结构，云芝多糖可调节肠道菌群并在腹泻、艰难梭菌感染、IBD中起保护作用21。化疗引起的疼痛大约影响30%接受化疗的肿瘤病人，其与化疗剂量大小相关，肠道菌群对化疗引起的疼痛的诱导至关重要。肠道菌群促进化疗引起的机械性痛敏的发展，在无菌小鼠和抗生素预处理小鼠中，奥沙利铂引起的机械性痛敏降低，而