红曲的化学成分、药理作用及临床应用研究进展.pdf

红曲的化学成分、药理作⽤及临床应⽤研究进展摘要：红曲为⼤⽶接种红曲菌发酵⽽成，能产⽣莫纳可林类、甾醇类、红曲⾊素等多种代谢产物，具有调脂、抗肿瘤、抗氧化、抗糖尿病等⽣物活性，⼴泛应⽤于医药、⾷品添加剂、发酵⾷品、⽣物催化等领域。主要综述了国内外红曲的化学成分、药理作⽤及临床应⽤的研究进展，以期为红曲进⼀步的应⽤与开发提供参考。红曲菌Monascusspp.⾪属真菌门⼦囊菌亚门不整囊菌纲散囊菌⽬红曲科红曲属，以菌丝体及孢⼦⼊药，菌株⼤致可分为3种：安卡红曲霉Monascusankasp.、丛⽑红曲霉MonascuspilosusSato及紫⾊红曲霉MonascuspurpureusWent。其培养物⼤多呈现紫红⾊，古代称丹曲，⼜称红曲，主要以⼤⽶为原料，接种红曲菌发酵⽽成。红曲在我国的使⽤历史已有1000余年之久，⼴泛⽤于中药、酿酒、⾷品着⾊等⽅⾯。红曲味⽢，性温，归肝、脾、胃、⼤肠经，具有消⾷和胃、活⾎⽌痛、健脾燥胃之功效。现代研究表明，其含有的他汀类、脂肪酸、甾醇、⾊素等成分具有调节⾎脂、抗炎、抗肿瘤、抗氧化等药理作⽤。20世纪70年代，⽇本学者从红曲中分离筛选出了具有调节⾎脂作⽤的⽣理活性物质莫纳可林K，掀起了对红曲研究的热潮，⾄今已取得了斐然成果。本⽂主要对红曲的化学成分、药理作⽤及临床应⽤的研究进展进⾏综述。1化学成分1.1莫纳可林类1976年，Endo等[1]⾸次从桔青霉菌的培养液中分离出了其代谢产物ML-236A（1）、ML-236B（2）和ML-236C（3），并且提出以上代谢产物为新型胆固醇⽣成抑制剂，其中ML-236B的抑制作⽤最强。1979年，Endo[2]⼜从红曲菌培养液中提取出1种特异性更强的物质，并将其命名为莫纳可林K（4）。1980年，美国学者发现了与莫纳可林K具有相似结构的物质，并将其命名为洛伐他汀。1987年，洛伐他汀在美国上市，成为⾸个上市的调脂药，其能够显著降低胆固醇和低密度脂蛋⽩胆固醇（lowdensitylipoproteincholesterin，LDL-C）⽔平，是他汀类调脂的代表药。近年来，洛伐他汀的抗肿瘤作⽤也成为了研究的热点，研究发现其对肺癌、胃癌、⿐咽癌、宫颈癌等多种常见恶性肿瘤都有明显的抑制作⽤。在红曲霉的发酵产物中，莫纳可林K以开环的酸型和闭环的内酯型2种形态存在。⼀般情况下，内酯型莫纳可林K⽐酸型的稳定性⾼，在酸性环境下，莫纳可林K会由酸型转变为内酯型。莫纳可林K在⽔溶液中的饱和质量浓度可达553.6mg/mL，且以酸型莫纳可林K为主，内酯型莫纳可林K在⽔中溶解性较差，易⽣成结晶或沉淀。加热会导致莫纳可林K降解，并且酸型和内酯型莫纳可林K的降解作⽤相差不⼤；光照可促进莫纳可林K的分解[3]。酸型莫纳可林K的结构与⼈体内的3-羟基-3-甲基戊⼆酸单酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoA）还原酶最相似，在体内与其产⽣竞争性抑制作⽤，能有效抑制胆固醇合成；⽽内酯型莫纳可林K则需要⼈体内羟基酯酶的参与才能抑制胆固醇合成，不同个体之间存在差异，产⽣羟基酯酶的能⼒不同，所以酸型莫纳可林K对⼈体的作⽤效果优于内酯型莫纳可林K，有⽂献指出，开环结构莫纳可林K的功效是闭环结构的2倍，且闭环莫纳可林K会造成⼈体肝、肾负担加重[4-5]。近年来，随着研究的不断深⼊，⼈们发现红曲中还有更多莫纳可林类化合物。⽬前，共从红曲中分离得到了39个莫纳可林类化合物，见表1和图1。其中化合物11和12为⾮对映异构体，其⽴体结构有待于进⼀步研究。1.2甾醇类麦⾓甾醇（40）⼜称麦⾓固醇，是红曲发酵过程中产⽣的主要维⽣素类化合物，也是微⽣物细胞膜的主要成分之⼀[17]。麦⾓甾醇为维⽣素D2的前体物质之⼀，经紫外线照射发⽣结构转化⽣成维⽣素D2，参与⼈体内钙和磷的代谢，并影响细胞增殖分化。研究发现，维⽣素D2还和癌症、⾻质疏松症、⾃发性免疫疾病、⼼⾎管疾病等多种疾病有关[18]。麦⾓甾醇可显著降低糖尿病肾病模型⼩⿏的⾎糖⽔平，为麦⾓甾醇⽤于糖尿病肾病的临床治疗提供了理论依据[19]。⾖甾醇（41）⼜称⾖固醇，是⼀种植物甾醇，⼴泛存在于多种植物种⼦中。2012年，葛锋等[20]⾸次从红曲中分离得到了⾖甾醇。研究表明，⾖甾醇具有多种药理活性如抗肿瘤、抗氧化、抗炎等[21]。⾖甾醇还是天然的免疫调节剂，对脂多糖诱导的潜在有害的先天性免疫反应有抑制作⽤[22]，可通过减少氧化应激和炎症来保护⼤脑免受脑缺⾎/再灌注的损害[23]。⾖甾醇有多⽅⾯的药理作⽤，且其通过多途径、多靶点作⽤于机体。⾖甾醇的药理活性研究还处于初级阶段，其抗炎和抗肿瘤的作⽤机制及完整的信号通路模型还有待于进⼀步研究[24]。麦⾓甾醇和⾖甾醇的化学结构见图2。除麦⾓甾醇和⾖甾醇