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2022巨噬细胞肿瘤免疫治疗的研究进展（全文）前言肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是免疫抑制细胞和细胞因子网络的核心，在肿瘤免疫逃避中起着至关重要的作用。因此，了解巨噬细胞和其他免疫细胞之间的相互作用以及增强现有抗癌治疗的因素至关重要。TAM在功能上是异质性的，分为两个主要亚群，M1和M2巨噬细胞°M1巨噬细胞是抵抗微生物感染的第一道防线，M1巨噬细胞还保持强大的抗原呈递能力，诱导强烈的Th1反应。相反，M2巨噬细胞在限制免疫反应、诱导血管生成和组织修复方面起着关键作用。因此，M2型TAM的存在与促肿瘤活性相关，而M1型TAM的存在与抗肿瘤活性相关。总之，TAM是产生免疫抑制性TME的关键，并且巨噬细胞与TME中的各种免疫细胞和细胞因子之间的串扰起着不可替代的作用。了解巨噬细胞参与肿瘤免疫逃逸的主要机制和相关靶向治疗，有助于我们改善临床方案，制定克服巨噬细胞相关免疫耐受的潜在新策略。调节巨噬细胞吞噬的信号途径CD47/SIRPaCD47是一种广泛分布于正常细胞表面的免疫球蛋白，可通过抑制吞噬作用负调节抗肿瘤免疫，并参与介导细胞增殖、迁移、凋亡和免疫稳态。其主要配体信号调节蛋白a(SIRPa)是一种在髓细胞膜上高表达的跨膜蛋白，其胞外区的N末端可与CD47结合，导致免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)上的酪氨酸磷酸化，释放“不要吃我”信号，从而抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的破坏。研究表明CD47在多种肿瘤中高表达，如恶性血液肿瘤和肝细胞癌(HCC)，这也与不良预后相关。给予CD47阻断抗体或靶向灭活CD47基因可显著抑制肿瘤生长。此外，抗CD47治疗还可以改变TME中巨噬细胞的极化状态，诱导TAM转化为抗肿瘤状态。LILRB1/MHCI白细胞免疫球蛋白样受体B(LILRB)在大多数免疫细胞上表达，由细胞外Ig样区、跨膜区和含有ITIM的细胞内区组成。它与主要配体主要组织相容性复合体I(MHCI)结合后可介导免疫细胞激活的负调控。MHCI是由HLAa链和2-微球蛋白(02M)形成的复合体，某些肿瘤细胞高表达P2M，其可与巨噬细胞上的LILRB1结合以抑制吞噬作用，导致免疫监视丧失。因此，在肿瘤细胞上MHCI正常或高表达的患者中，靶向MHCI/LILRB1轴的药物可能促进抗肿瘤免疫反应，并与靶向CD47/SIRPa轴的药物发挥协同作用。CD24/Siglec-10CD24，也称为热稳定抗原，是一种高度糖基化的表面蛋白，由糖基磷脂酰肌醇锚定，可与唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-10Siglec-10）相互作用，以减少感染或肝损伤引起的先天免疫介导的有害炎症。肿瘤细胞高表达CD24，而TAM高表达Siglec-10。与CD24结合后，Siglec-10的ITIM可招募并激活含有SH2结构域的酪氨酸磷酸酶SHP-1或SHP-2，从而阻断巨噬细胞吞噬所需的细胞骨架重排，触发抑制性信号转导级联。“不要吃我”发CD47、02M和CD24信号，所有这些信号都涉及基于ITIM的巨噬细胞信号，导致巨噬细胞耐药癌细胞亚群的免疫选择，使肿瘤细胞逃避巨噬细胞的监视和清除。因此，掌握肿瘤细胞表达抗吞噬信号的机制可以更好地预测治疗效果以及靶向治疗。巨噬细胞参与免疫逃避的机制TME中的各种介质参与调节MDSC和单核细胞的募集，并通过不同的信号通路极化巨噬细胞，从而促进免疫抑制髓系微环境的形成。此外，巨噬细胞、MDSC和树突状细胞之间的串扰进一步形成免疫抑制髓系微环境。卵巢癌细胞高表达CD39和CD73，有助于催化细胞外ATP转化为腺苷，腺苷可以招募单核细胞并诱导它们分化为分泌IL-10的TAMOTAM表达CD39和CD73，进一步增加MDSC和TAM的浸润，从而形成一种自我放大机制，促进局部免疫逃逸。肿瘤相关中性粒细胞（TAN）也是免疫抑制髓系微环境的重要组成部分。与巨噬细胞一样，中性粒细胞可以被描述为两个亚群，N1和N2，N1表现出抗肿瘤活性，N2被认为能促进肿瘤转移。在乳腺癌模型中，TAMs分泌的IL-10诱导yT6细胞释放IL-17以调节G-CSF的释放并促进中性粒细胞的募集以刺激转移，表明TANs在肿瘤进展中与TAMs密切相关。然而，TAN和TAM在肿瘤发生和免疫逃逸中的特异性相互作用机制尚不清楚。巨噬细胞影响Th细胞巨噬细胞和辅助性T细胞之间存在相互调节作用。巨噬细胞依赖TGF-。和IL-10将Th1细胞转化为Th2细胞，以逆转CD8+细胞毒性T细胞和CD4+Th1细胞的抗肿瘤作用，这被认为是一种肿瘤免疫逃逸机制。而Th细胞通过改变巨噬细胞的