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2022自噬在肿瘤细胞休眠中作用及相关机制研究进展(全文)摘要转移和复发占肿瘤相关死亡的绝大多数。原发肿瘤治愈后或于数月、数年、数十年内出现复发转移。常用的抗癌药物通常作用于增殖活跃的癌细胞，肿瘤细胞在休眠状态下出现耐药并逃避常规治疗，导致近期或远期肿瘤复发，但相关分子机制尚不完全清楚。自噬在休眠的肿瘤细胞中高度活跃，多项研究初步表明自噬在肿瘤细胞休眠状态的启动和维持以及从休眠状态到增殖状态的转换中发挥了重要的作用，但具体机制有待进一步论证。肿瘤细胞休眠(tumorcelldormancy)即细胞保持静止、细胞周期阻滞的一种处于增殖与非增殖之间的特殊平衡状态，休眠细胞有重新激活和形成新的转移性病变能力，重新激活后保留恶性肿瘤生物学行为，与肿瘤复发、耐药和侵袭性行为密切相关［1-2］。自噬(autophagy)在休眠的肿瘤细胞中高度活跃，该观点在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤、胰腺癌和骨癌等肿瘤的体内外实验及异种移植模型中得到证实［3-5］；另有数据证实自噬是肿瘤细胞休眠状态关键决定因素之一，自噬激活被认为是不同肿瘤类型中休眠细胞的一种重要特征［6］。然而，二者之间的联系及内在机制鲜有报道，本文总结关于自噬在肿瘤细胞发生休眠过程中发挥的作用并探讨相关机制，综述如下。1肿瘤细胞休眠的特点及研究现状肿瘤细胞休眠的特点休眠对于肿瘤细胞在新环境中生存并启动转移、耐药性和免疫逃逸是必不可少的。因此，针对休眠肿瘤细胞的研究越来越受到关注。临床肿瘤休眠的证据来自于尸检，原发肿瘤治愈后数年复发的临床病例以及肿瘤病人的弥散性肿瘤细胞（disseminatedtumorcells,DTC）和循环肿瘤细胞（circulatingtumorcellsCTC）的分析［7］。细胞休眠的特征是肿瘤细胞停止增殖和进入静止样状态，这种非增殖的状态可能会持续存在数月甚至数年；但无论休眠状态持续多久，一些细胞仍保留着重新激活并进入增殖状态的能力。因此，细胞休眠被定义为一种可逆的过程。休眠与DTC有关，这些细胞处于非增殖状态，从原发肿瘤中分离并扩散到远处器官；肿瘤细胞转移到远处器官的过程连续而复杂，肿瘤细胞需要经历一些突变获得运动、侵袭和迁移能力，并在血液循环和淋巴管中存活生长，在适应新的微环境时细胞经历休眠阶段并逃避传统抗肿瘤药物杀伤，待激活后促进原发肿瘤进展和转移性复发［1-2,8］。肿瘤细胞休眠的生物标记物及调控因素虽然关于休眠的论述很多，但是目前仍无法建立统一的休眠模型，因此，不同研究中关于休眠的机制与标记物的描述不尽相同。目前较统一的观点是休眠肿瘤细胞通常存在细胞周期阻滞于G0/G1期，因此，细胞存在增殖指标（如Ki67）、凋亡标记物（如活性半胱天冬酶）和衰老信号（如份半乳糖苷酶）的缺乏，同时，休眠发生后细胞周期调节分子出现相应变化，例如，Zou等［9］研究发现在休眠造血干细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p27Kip1和p21Cip1/WAF1控制细胞的非增殖状态，又如Lwin等［10］检测到p27Kip1和p21Cip1/WAF1上调后，套细胞淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附出现可逆性细胞周期G1期阻滞。G0/G1期细胞周期阻滞是通过激活细胞静止程序实现的。因此，休眠细胞通常被称为静止细胞。静止是肿瘤细胞适应机体内信号改变，为适应微环境改变或从其失去先前所依赖环境开始出现，在原发肿瘤中，慢性增殖状态或休眠状态细胞被发现类似于肿瘤干细胞(cancerstemcellsCSC)［11］，因此，表观遗传和干细胞信号通路可维持肿瘤细胞休眠状态。有研究表明，上调Notch信号通路可以维持乳腺癌细胞的休眠状态，下调KDM5B活性可以诱导黑色素瘤细胞休眠［12］;Notch信号和组蛋白赖氨酸去甲基化酶6(KDM6)的活性增加可诱发胶质母细胞瘤干细胞［13］;而表观遗传甲基胞嘧啶双加氧酶2(TET2)可以控制黑色素瘤、胶质母细胞瘤和结直肠癌中休眠的肿瘤细胞数量［14］。肿瘤微环境由各种调节肿瘤发展的生物化学和生物物理因子组成，宿主微环境、细胞外基质和间质可以调节肿瘤细胞的休眠状态［15］。休眠细胞的特征是p38MAPK活性增加和ERK1/2活性降低，p38MAPKhigh/ERKlow表型现在被广泛用作休眠状态的标志［15］。Aguirre-Ghiso［16］的研究证实，头颈部癌细胞的增殖和休眠状态是由p38MAPK与ERK1/2活性的比值决定的。研究表明，尿激酶受体(uPAR)、表皮生长因子受体(EGFR)在调节肿瘤静止休眠中发挥重要作用［16］，丝裂原活化