药物的体内过程和药物代谢动力学..ppt

第2章药物的体内过程和药物代谢动力学药物代谢动力学(药动学)，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变(时量关系)的规律游离型药物第1节药物的跨膜转运图2-2药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄细胞外一、被动转运(passivetransport)依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的、通过脂质或孔道的扩散性转运，又称下山转运或顺梯度转运特点：不消耗能量、无饱和性、无竞争性抑制、当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等被动转运是大多数药物的转运方式(一)滤过又称水溶性扩散药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙一、被动转运(一)滤过又称水溶性扩散药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙(二)简单扩散非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simplediffusion),又称被动扩散(passivediffusion)，绝大多数药物藉此通过生物膜膜两侧药物浓度差药物脂溶性分子量解离度在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(iontrapping)KaKaHAH++A-BH+H++B10pH-pKa=10pKa-pH=当pH=pKa时，当pH=pKa时,[HA]=[A-][B]=[BH+]图2-5常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更重要胃液pH变化范围1.5-7,尿液为5.5-8，对脂溶性适中的药物有重要临床意义如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍大多数碱性药物为含氮化合物季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜载体转运跨膜蛋白(细胞膜上的一种特殊结构)在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出，这种转运方式称为载体转运(carrier-mediatedtransport)，易化扩散和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别载体转运特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制两种方式：主动转运，易化扩散部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道P-蛋白是一重要的主动转运载体(三)易化扩散是药物以载体但毋需能量的跨膜运动，可加快药物的转运速率特点：需要载体、不消耗能量、不能逆电化学梯度如VitB12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞二、主动转运(activetransport)以载体及需要能量的跨膜运动，可从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，又称上山转运或逆梯度转运特点：特异性、饱和性、竞争性抑制、需要载体、消耗能量(ATP水解、其它离子如Na+的电化学梯度)、不依赖于膜两侧的浓度差、可逆电化学梯度、可使药物聚集于某一组织或器官代谢物质和神经递质的转运神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞三、膜动转运(cytosis)大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内，如脑垂体后叶粉剂可经鼻粘膜给药吸收胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞，某些液态大分子物质可从细胞内转运至胞外，如腺体的分泌及递质的释放影响药物通过细胞膜的因素药物的理化性质如分子量、脂溶性、极性、解离度体液的pH相对于pKa的变化跨膜转运的速度符合Fick定律：通透量=(C1-C2)(面积通透系数/厚度)(单位时间分子数)膜两侧药物浓度差、可利用的膜面积、药物分子的通透系数(药物分子的脂溶度)和细胞膜的厚度影响通透率血流量丰富、流速快时则膜两侧的药物浓度