药物的体内过程和药物代谢动力学.ppt

第2章药物的体内过程和药物代谢动力学药物代谢动力学(药动学)，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间而量变(时量关系)的规律

游离型药物第1节药物的跨膜转运图2-2药物通过各种生物膜的转运而产生的吸收、分布和排泄细胞外一、被动转运(passivetransport)
依赖于膜两侧的浓度差从浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的、通过脂质或孔道的扩散性转运，又称下山转运或顺梯度转运
特点：不消耗能量、无饱和性、无竞争性抑制、当膜两侧药物浓度达平衡时则无净转运
被动转运包括滤过、简单扩散、易化扩散等
被动转运是大多数药物的转运方式(一)滤过又称水溶性扩散
药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)
大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过
多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜
大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙一、被动转运
(一)滤过又称水溶性扩散
药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道(aqueouschannel)由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过(filtration)
大多数细胞(如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(极性或非极性)物质可滤过
多数无机离子由跨膜电位差和主动转运通过细胞膜
大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大，多数药物(MW>20-30KD)可滤过，但垂体、松果体、正中隆起、极后区，脉络丛的脑内大部分毛细血管壁无孔隙(二)简单扩散
非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散(simplediffusion),又称被动扩散(passivediffusion)，绝大多数药物藉此通过生物膜
膜两侧药物浓度差
药物脂溶性
分子量
解离度
在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性绝大多数药物均为弱酸性或弱碱性化合物
分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂，易通过细胞膜
离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(iontrapping)
KaKa
HAH++A-BH+H++B

10pH-pKa=10pKa-pH=

当pH=pKa时，当pH=pKa时,
[HA]=[A-][B]=[BH+]图2-5常用的弱酸性药物和弱碱性药物及其pKa值弱电解质的解离程度在pH变化较大的体内对药物转运的影响更重要
胃液pH变化范围1.5-7,尿液为5.5-8，对脂溶性适中的药物有重要临床意义
如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内快7倍
大多数碱性药物为含氮化合物
季铵带电荷，碱性强，不能通过脂质膜载体转运
跨膜蛋白(细胞膜上的一种特殊结构)在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出，这种转运方式称为载体转运(carrier-mediatedtransport)，易化扩散和主动转运虽皆属之，但有不耗能与耗能之别载体转运
特点：选择性、饱和性、竞争性、竞争性抑制
两种方式：主动转运，易化扩散
部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃肠道
P-蛋白是一重要的主动转运载体(三)易化扩散
是药物以载体但毋需能量的跨膜运动，可加快药物的转运速率
特点：需要载体、不消耗能量、不能逆电化学梯度
如VitB12经胃肠道吸收、葡萄糖进入红细胞、甲氨蝶呤进入白细胞二、主动转运(activetransport)
以载体及需要能量的跨膜运动，可从浓度低的一侧向浓度高的一侧转运，又称上山转运或逆梯度转运
特点：特异性、饱和性、竞争性抑制、需要载体、消耗能量(ATP水解、其它离子如Na+的电化学梯度)、不依赖于膜两侧的浓度差、可逆电化学梯度、可使药物聚集于某一组织或器官
代谢物质和神经递质的转运
神经元细胞、脉络丛、肾小管细胞、肝细胞三、膜动转运(cytosis)
大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运
胞饮(pinocytosis)又称吞饮或入胞，某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内，如脑垂体后叶粉剂可经鼻粘膜给药吸收
胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞，某些液态大分子物质可从细胞内转运至胞外，如腺体的分泌及递质的释放影响药物通过细胞膜的因素
药物的理化性质如分子量、脂溶性、极性、解离度
体液的pH相对于pKa的变化
跨膜转运的速度符合Fick定律：
通透量=(C1-C2)(面积通透系数/厚度)
(单位时间分子数)
膜两侧药物浓度差、可利用